Derivados de 3,3-espiroindolinona como agentes anticáncerosos.

Un compuesto de la fórmula O

H

Ia Ib

I en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno,

halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno y R5 se elige del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, en donde alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

alcoxi inferior se refiere un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno; alquenilo inferior se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo inferior se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono;

arilo se refiere a fenilo, naftilo, tolilo o xililo; arilo sustituido se refiere a fenilo, naftilo, tolilo o xililo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, carboxi, carboxi alcoxi inferior y CN; cicloalquilo se refiere a un cicloalquilo de C3-C6 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de 3, 3-espiroindolinona como agentes anticáncerosos La presente invención se refiere a derivados de oxindol, que actúan como antagonistas de las interacciones del mdm2 y por ello son útiles en su condición de agentes anticancerosos potentes y selectivos.

La EP 0347511 describe derivados de ácido fenoxi y de fenoximetil tetrazol que tienen actividad antitumoral.

Los compuestos presentes son de las fórmulas generales O

H

Ia Ib

en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular e impide la propagación de clones permanentemente dañados de las células por inducción del paro de su crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un abanico de genes implicados en la regulación del ciclo celular y en la apóptosis. 20 La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular, que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 interviene en la degradación de la p52, dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se man

tienen a un nivel bajo en las células que proliferan normalmente. La MDM2 es además un cofactor de la E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.

La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) queda desregulada en muchos tipos de cáncer. Se ha constatado que los defectos moleculares que aparecen con frecuencia en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales de p53 de tipo 30 salvaje podría conducir a la acumulación de la p53, paro del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la MDM2 pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos) . La MDM2 se fija también sobre la E2F en la región de fijación conservada, al igual que la p53 y activa la transcripción de la ciclina A, dependiente de la E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53.

Están comprendidos dentro de los compuestos de la invención los compuestos de la fórmula I

O

H

I en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es halógeno, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R3 es un fenilo metasustituido por halógeno con o sin sustituyentes adicionales y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que X es F, Cl o Br, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, uno de R1/R3 es un fenilo metasustituido por halógeno con o sin sustituyentes adicionales y el otro de R1/R3 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilo sustituido y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.

En todas las formas de ejecución anteriores, cuando uno o más de R1 a R4 son arilo sustituido, entonces los sustitu30 yentes podrán elegirse entre el grupo formado por halógeno (con preferencia Cl o F) y alquilo inferior.

Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: rac- (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7

diona rac- (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3, 5-bis- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3 (E) - (1-metil-1-propenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5 (E) - (1-metil-1-propenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]

45 indol]-2', 7-diona rac- (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (4-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (4-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona 50 (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro 5- (3-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (3-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (2-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (2-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5R) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (2-metilpropil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (2-metilpropil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5R) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3- (5-fluor-2-metilfenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5- (5-fluor-2-metilfenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-fenil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-fenil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona rac- (3S, 4R, 5S) -6'-bromo-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula O

H

Ia Ib

I en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno y R5 se elige del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, en donde alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

alcoxi inferior se refiere un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno; alquenilo inferior se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo inferior se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono;

arilo se refiere a fenilo, naftilo, tolilo o xililo; arilo sustituido se refiere a fenilo, naftilo, tolilo o xililo sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, carboxi, carboxi alcoxi inferior y CN; cicloalquilo se refiere a un cicloalquilo de C3-C6 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula O

H

I en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula O

H

I en la que X es halógeno, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, con la condición de que uno de R1/R3 es un fenilo metasustituido por halógeno con o sin sustituyentes adicionales y R5 se elige del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula O

H

I en la que X es halógeno, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y uno de R1/R3 es un fenilo metasustituido por halógeno con o sin sustituyentes adicionales y el otro de R1/R3 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilo sustituido, R5 se elige del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:

rac- (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7

diona, rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7

diona, rac- (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3, 5-bis- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3 (E) - (1-metil-1-propenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5 (E) - (1-metil-1-propenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]

indol]-2', 7-diona, rac- (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (4-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (4-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona y (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por

(3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro 5- (3-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (3-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (2-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (2-metilfenil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5R) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (2-metilpropil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (2-metilpropil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3-ciclopropil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5-ciclopropil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5R) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona y (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletil) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:

(3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3- (5-fluor-2-metilfenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5- (5-fluor-2-metilfenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]indol]-2', 7-diona, (3R, 4S, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-fenil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona, (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-fenil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona, rac- (3S, 4R, 5S) -6'-bromo-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, rac- (3R, 4R, 5S) -6'-bromo-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3R, 4S, 5S) -6'-bromo-5- (3-clorofenil) ) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona, (3S, 4R, 5R) -6'-bromo-3- (3-clorofenil) ) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletenilespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona, rac- (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-1-metil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona y rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-1-metil-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por

rac- (3S, 4R, 5R) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1-etil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona, rac- (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1-etil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3-metoxi-espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona, (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3-etoxil-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona, (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5-etoxi-1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona, (3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-3- (1-metiletoxi) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, (3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidro-5- (1-metiletoxi) -espiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]-2', 7diona, 3S, 4R, 5S) -6'-cloro-3- (3-clorofenil) -5- (2, 2-dimetilpropoxi) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina-4, 3'-[3H]-indol]2', 7-diona y 3R, 4R, 5S) -6'-cloro-5- (3-clorofenil) -3- (2, 2-dimetilpropoxi) -1, 1', 2, 2', 3, 5, 6, 7-octahidroespiro[4H-azepina4, 3'-[3H]-indol]-2', 7-diona.

9. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 que es útil para el tratamiento de cáncer.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer.