Derivados de 2-oxo-alquil-1-piperazin-2-ona,su preparación y su aplicación en terapéutica.

Un compuesto de fórmula (I) :

en la que :

- m representa 0 o 1 ;

- A representa : y

B representa un átomo de hidrógeno o A representa un átomo de hidrógeno y B representa:

- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4 o un grupo trifluorometoxi;

- n es 1 ó 2.

Derivados de 2-oxo-alquil-1-piperazin-2-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención tiene por objeto derivados de 4-{2-[fenil-3, 6-dihidro-piridin-1-il]-2-oxo-alquil}-1-piperazin-2-ona y 4-{2-[fenil-2, 5-dihidro-pirrol-1-il]-2-oxo-alquil}-1-piperazin-2-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75NTR de las neurotrofinas.

Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tienen particularmente por efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celulares.

El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glicoproteína transmembranal de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman et L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142) . El receptor p75NTR es expresado en varios tipos celulares, y le son atribuidas varias funciones biológicas: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas por los receptores tirosina cinasa (trk) ; por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis. Además, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre el p75NTR con una elevada afinidad, y se consideran potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y ciertas líneas celulares.

A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y las enfermedades por priones. El P75NTR es conocido igualmente por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowr y K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34) .

Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar una función preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosis posisquémica (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 68876896) .

Los resultados (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276 : 38929-33) , (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706) apoyan la hipótesis según la cual el p75NTR desempeñaría una importante función en la muerte neuronal inducida por la proteína priónica infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer) .

El receptor p75NTR está asociado igualmente con el receptor Nogo y está implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. Por esto, el receptor p75NTR desempeña una función importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones de los neurogliocitos y representa así una diana terapéutica de elección para activar la regeneración nerviosa.

Más allá del sistema nervioso y de las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que el p75NTR podría desempeñar un papel en las enfermedades cardiovasculares tales como la ateroesclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987) . Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosis masiva en las lesiones de ateroesclerosis.

Varios estudios sugieren igualmente que el p75NTR es un mediador de la inflamación (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (11) :1542-9 ; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J . Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586) .

P75NTR desempeña asimismo una función crítica en la biología tumoral.

Numerosos compuestos son conocidos por interaccionar con el sistema trkA/NGF/p75NTR o por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growth factor) . Así la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidas que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12.

La solicitud de patente WO03/104225 describe compuestos que presentan una afinidad por los receptores P75NTR . Estos compuestos se metabolizan de forma importante y presentan elevados porcentajes de inhibición del gen hERG (del inglés human Ether a go-go Related Gene, gen humano relacionado con el éter a go-go) .

El gen hERG codifica la proteína Kv11.1. de un canal iónico de potasio. Esta proteína se conoce debido a su contribución a la actividad eléctrica del corazón. Cuando la capacidad del canal para conducir la corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe por la acción de medicamentos, puede desembocar en un trastorno potencialmente fatal llamado síndrome QT. Cierto número de medicamentos han inhibido esta proteína, creando un riesgo concomitante de muerte súbita como un efecto secundario indeseable. Esto ha hecho de la inhibición hERG una cuestión central tanto en la regulación de los medicamentos como en su desarrollo (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006) . "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 44.0 (7083) : 463-9) .

La presente invención tiene por objeto de nuevos compuestos que presentan una afinidad por los receptores P75NTR y que no presentan los inconvenientes de fuerte metabolización y de fuerte inhibición hERG de los compuestos de la técnica anterior. Presenta por lo tanto una ventaja para el desarrollo de nuevos medicamentos.

La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) :

en la que :

• m representa 0 ó 1; • - A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno o A representa un átomo de hidrógeno y B representa :

- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo 15 alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4 o un grupo trifluorometoxi;

• n es 1 ó 2;

• R3 representa un grupo de fórmula:

donde R 4 y R5, idénticos o diferentes, se sitúan sobre cualquier posición disponible, y representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONH2, CONR6R7 o NHCOR ;

• R, R6 y R7 representan un alquilo C1-C6.

Los compuestos de fórmula (I) pueden constar de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo 25 tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por 30 ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

En el contexto de la presente invención, se entiende por :

• un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

• un grupo alquilo: grupo alifático saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se puede citar un grupo alquilo C1-4 que puede representar un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo ;

• un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor;

• un grupo perfluoroalquilo: un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;

• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal y como se ha definido anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por aquellos para los que R4 y R5, idénticos o diferentes, están situados en cualquier posición disponible, y representan independientemente CONH2, CONR6R7 o NHCOR, estando definidos R, R6... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que :

- m representa 0 o 1 ;

- A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno o 10 A representa un átomo de hidrógeno y B representa :

- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4 o un grupo trifluorometoxi;

- n es 1 ó 2.

15. R3 representa un grupo de fórmula:

donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se sitúan sobre cualquier posición disponible, y representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONH2, CONR6R7 o NHCOR ;

- R, R6 y R7 representan un alquilo C1-C6; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

2. Compuesto según la reivindicación 1 tal que R4 y R5, idénticos o diferentes, están situados en cualquier posición disponible, y representan independientemente CONH2, CONR6R7 o NHCOR ; en forma de base o de sales de 25 adición a ácidos;

3. Compuesto según la reivindicación 1 tal como:

- m representa 1 ;

- A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno;

- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4 o un grupo trifluorometoxi;

- n es 1 ó 2;

- R3 representa un grupo de fórmula:

donde R 4 y R5, idénticos o diferentes, se sitúan sobre cualquier posición disponible, y representan independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo COOH o COOalquilo ;

en forma de base o de sales de adición a ácidos;

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R1 es diferente de H ; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R1 está en posición -2-, -3- o -4-y representa un átomo de cloro, un radical CF3 y R2 representa un hidrógeno o un 3- o 4-Cl ; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R3 representa un 2-piridinilo o un 2 - pirimidinilo, cada uno sustituido con R4 y R5 tal como se han definido en la reivindicación 1 ; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que n = 1 ; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7 tal que R1 representa el 3-CF3 ; R2 representa 4-Cloro ; R3 representa un resto 2-piridilo sustituido en 5 con un CF3 ; y n = 1 ; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido entre:

Compuesto nº 1 :4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2il) -piperazin-2-ona ; Compuesto nº 2: 4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-metil-piridin-2-il)

piperazin-2-ona ;

Compuesto nº 3: 4-{2-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil -piridin-2-il) -piperazin2-ona ; Compuesto nº 4: 4-{2-Oxo-2-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2-ona; Compuesto nº 5: 4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2

ona ; Compuesto nº 6: 4-{2-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2-ona ; Compuesto nº 7: 4-{2-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il)

piperazin-2-ona ; Compuesto nº 8: 4-{2-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (6-cloro-piridin-2-il) -piperazin-2-ona ; Compuesto nº 9: 4-{2-[4- (3-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil -piridin-2-il) -piperazin

2. ona ;

Compuesto nº 10: 4-{2-[4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil -piridin-2-il)

piperazin-2-ona ; Compuesto nº 11: 4-{2-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-2-ona ;

Compuesto nº 12: 4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1-piridin-3-il-piperazin-2

ona ; Compuesto nº 13: 1- (6-cloro-piridin-3-il) -4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}piperazin-2-ona;

Compuesto nº 14: 4-{2-Oxo-2-[5- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-2-ona;

Compuesto nº 15: 4-{2-Oxo-2-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-1-piridin-2-il-piperazin-2-ona; Compuesto nº 16: 4-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dihidro-pirrol -1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2il) -piperazin-2-ona ;

Compuesto nº 17: 4-{2-[4- (3, 5bis-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2

il) -piperazin-2-ona ; Compuesto nº 18: 4-{2-[4- (3-metil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin2-ona ;

Compuesto nº 19: 4-{2-[4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin -1-il]-2-oxo-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-2-ona ;

Compuesto nº 20: 4-{2-Oxo-2-[5- (2, 3-dicloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-2-ona; Compuesto nº 21: 4-{2-Oxo-2-[5- (3-metoxi-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etil}-1- (5-trifluorometil-piridin-2-il)

piperazin-2-ona; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que A, B, m, n, R3 son tal como se han definido anteriormente que comprende la etapa de reacción de un compuesto de fórmula (IV)

en la que A, B, m, n se definen como en la fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, y un compuesto de fórmula general (V) :

en la que R3 se define como en la fórmula general (I) , en presencia de una base.

11. Compuesto de fórmula (IV)

en la que A, B, m y n se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y Hal representa un átomo de halógeno ;

con excepción de 2-cloro-1-[4- (2-metoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona y 2-cloro-1-[4- (4-bromofenil) -3, 6dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona; en forma de base o de sales de adición a ácidos;

12. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, la demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, 15 síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, la depresión, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, afecciones cardiovasculares, daños cardiacos post-isquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca, infarto cerebral ; neuropatías periféricas, daños del nervio óptico y la retina, degenerescencia del pigmento retiniano, isquemia retinal, degenerescencia macular, traumatismos del a médula espinal, traumatismos craneales, aterosclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, cánceres, tumores, metástasis, leucemias. trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral y neurológico, dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, enfermedades auto-inmunes, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriasis en placas, fracturas óseas, enfermedades óseas, osteoporosis.

15. Compuesto según la reivindicación 14, que tiene la capacidad de inhibir la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.