Derivados de 2-aza-biciclo-[2,2,1]heptano.

Un compuesto de la fórmula (I), en el que los centros estereogénicos están en una configuración (1R,

3S,4S)absoluta **Fórmula**

Fórmula (I)

en la que

A representa arilo o heterociclilo, en la que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono- odisustituido de forma independiente, en el que los sustituyentes están seleccionados de maneraindependiente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-4), NR2R3,halógeno, alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), y fenilo o piridilo no sustituido o mono- o disustituido de formaindependiente, en los que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo queconsiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;

B representa un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, diotrisustituido de forma independiente, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independientedel grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR4R515 , -NHSO2-alquilo(C1-4), -N(R4)C(O)R5 y halógeno; o B representa un grupo benzo[1,3]dioxolilo.n representa el número entero 0 o 1;

R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, en elque los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-4),alcoxi (C1-4), halógeno, trifluorometilo y -NR4R5; o

R1 representa un grupo 1H-indenilo, un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, ungrupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2H-cromenilo, un grupocromanilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o ungrupo 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b']difuranilo; en el que dichos grupos no están sustituidos, estánmono- o disustituidos, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupoque consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);

R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);

o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina;

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); y

R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);

En el que el término "heterociclilo" significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembrosque contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre.o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Derivados de 2-aza-biciclo-[2, 2, 1]heptano La presente invención se refiere a derivados de 2–aza–biciclo–[2, 2, 1]heptano de la fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones de productos farmacéuticos que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) , y en especial a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B o OX-B) son nuevos neuropéptidos encontrados en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585) . Las orexinas son producidas en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se enlazan con receptores acoplados con la proteína G (receptores OX1 y OX2) . El receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A. y el receptor de orexina-2 (OX2) tiene la capacidad de formar un enlace con OX-A. así como con OX-B. Se encontró que las orexinas estimulan la ingesta de alimentos en ratas sugiriendo que estos péptidos desempeñan un papel como mediadores en el mecanismo central de respuesta que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585) . Por otra parte, también se observó que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia abriendo nuevos enfoques terapéuticos para la narcolepsia, así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437–451) .

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías como se sabe a partir de la literatura.

La presente invención provee derivados de 2–aza–biciclo–[2, 2, 1]heptano, que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos. Estos compuestos son en particular de uso potencial para el tratamiento de p. ej. trastornos alimenticios, trastornos de bebida, trastornos del sueño, o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Hasta ahora, se conoce que varios compuestos de bajo peso molecular tienen un potencial como antagonistas de específicamente a OX1 o OX2, o de ambos receptores al mismo tiempo. Los derivados de piperidina útiles como antagonistas del receptor de orexina se revelaron en la WO01/096302. Los derivados de aminas N-aroilo cíclicas se revelaron en la WO02/090355.

La presente invención por primera vez describe a derivados de 2–aza–biciclo–[2, 2, 1]heptano como antagonistas del receptor de orexina.

1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) donde los centros estereogénicos presentan una configuración (1R, 3S, 4S) absoluta Fórmula (I)

en la que A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono- o disustituido en forma independiente, donde los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3–6) , alquinilo (C2–6) , alcoxi (C1–4) , NR2R3, halógeno, alcoxi (C1–4) –alcoxi (C1–4) , y fenilo o piridilo no sustituido o mono- o disustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;

B representa un grupo arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, –NR4R5, –NHSO2–alquilo (C1–4) , – N (R4) C (O) R5 y halógeno; o B representa un grupo benzo[1, 3]dioxolilo.

n representa el número entero 0 o 1;

R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , halógeno, trifluorometilo y –NR4R5; o R1 representa un grupo 1H–indenilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzofuranilo, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1, 3]dioxinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2, 3–dihidro–tieno[3, 4–b][1, 4]dioxinilo, un grupo 3, 4–dihidro–2H–benzo-[1, 4]oxazinilo o un grupo 2, 3, 6, 7– tetrahidro–benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuranilo; donde dichos grupos no están sustituidos, están mono- o disustituidos, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

R3 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R5 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) . 2) Un segundo aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) , cuyos compuestos también son compuestos de la fórmula (IP) , donde los centros estereogénicos presentan una configuración (1R, 3S, 4S) absoluta:

Fórmula (IP)

donde A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono- o disustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3–6) , alquinilo (C2–6) , alcoxi (C1–4) , NR2R3, halógeno, y fenilo o piridilo no sustituido o mono-o disustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;

B representa un grupo arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, –NR4R5, –NHSO2–alquilo (C1–4) , –N (R4) C (O) R5 y halógeno;

n representa el número entero 0 o 1;

R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , halógeno, trifluorometilo y –NR4R5; o R1 representa un grupo 1H–indenilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzofuranilo, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1, 3]dioxinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2, 3–dihidro–tieno[3, 4–b][1, 4]dioxinilo, un grupo 3, 4–dihidro–2H–benzo-[1, 4]oxazinilo o un grupo 2, 3, 6, 7– tetrahidro–benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuranilo; donde dichos grupos no están sustituidos, están mono- o disustituidos, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R5 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) . La invención también se refiere a sales, en especial a sales aceptables para uso farmacéutico, de los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o de preferencia como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera usual para una persona experta en la materia. En esta solicitud de patente, una flecha indica el punto de enlace del radical representado. Por ejemplo, el radical representado a continuación es el grupo 5– (4–fluoro–fenil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) , en el que los centros estereogénicos están en una configuración (1R, 3S, 4S) absoluta Fórmula (I)

en la que A representa arilo o heterociclilo, en la que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-o disustituido de forma independiente, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3-6) , alquinilo (C2–6) , alcoxi (C1–4) , NR2R3, halógeno, alcoxi (C1–4) –alcoxi (C1–4) , y fenilo o piridilo no sustituido o mono- o disustituido de forma independiente, en los que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;

B representa un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di

o trisustituido de forma independiente, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, –NR4R5, –NHSO2–alquilo (C1–4) , –N (R4) C (O) R5 y halógeno; o B representa un grupo benzo[1, 3]dioxolilo.

n representa el número entero 0 o 1;

R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , halógeno, trifluorometilo y –NR4R5; o R1 representa un grupo 1H–indenilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzofuranilo, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1, 3]dioxinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2, 3–dihidro–tieno[3, 4–b][1, 4]dioxinilo, un grupo 3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazinilo o un grupo 2, 3, 6, 7–tetrahidro–benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuranilo; en el que dichos grupos no están sustituidos, están mono- o disustituidos, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

R3 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

o R2 y R3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R5 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; En el que el término “heterociclilo” significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros

que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre.

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de Fórmula (IP) , en la que los centros estereogénicos están en configuración (1R, 3S, 4S) absoluta O A

B

Fórmula (IP)

en la que A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-o disustituido en forma independiente, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste en por alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3–6) , alquinilo (C2–6) , alcoxi (C1–4) , NR2R3, halógeno, y fenilo o piridilo no sustituido o mono- o disustituido en forma independiente, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1– 4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor y cloro;

B representa un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di

o trisustituido en forma independiente, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo, –NR4R5, –NHSO2–alquilo (C1–4) , –N (R4) C (O) R5 y halógeno;

n representa el número entero 0 o 1;

R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , halógeno, trifluorometilo y –NR4R5; o R1 representa un grupo 1H–indenilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzofuranilo, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1, 3]dioxinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo 2, 3–dihidro–tieno[3, 4–b][1, 4]dioxinilo, un grupo 3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazinilo o un grupo 2, 3, 6, 7–tetrahidro–benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuranilo; en el que dichos grupos no están sustituidos, están mono- o disustituidos, en el que los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ; y R5 representa hidrógeno o alquilo (C1–4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que n representa el número entero 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

A representa fenilo o un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros, en el que el fenilo o el heterociclilo no está sustituido o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3–6) , alcoxi (C1–4) , NR2R3 y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B representa arilo, donde el arilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) , trifluorometilo y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido en forma independiente, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por 5 alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno; o R1 representa un grupo 1H–indenilo, un grupo 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]–dioxinilo, un grupo 2, 3–dihidro– tieno[3, 4–b] [1, 4]dioxinilo, un grupo 3, 4–dihidro–2H–benzo[1, 4]oxazinilo o un grupo 2, 3, 6, 7–tetrahidro– benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuranilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están mono- o disustituidos, donde los sustituyentes se seleccionaron de manera independiente del grupo constituido por alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. .

7. Un compuesto de acuerdo con unaa cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que A representa un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se seleccionó del grupo constituido por alquilo (C1–4) , cicloalquilo (C3– 15 6) y NR2R3;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, cuando R1 representa heterociclilo, dicho heterociclilo está seleccionado de isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2, 1-b]tiazolilo, imidazo[1, 2–a]piridilo e imidazo[2, 1b]tiazolilo, donde dicho heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido, donde los sustituyentes están seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1–4) , alcoxi (C1–4) y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado del grupo constituido 25 por:

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido quinolin-8–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido quinolin8–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxin-5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–amino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 2, 3–dihidro–benzo[1, 4]dioxin-5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 35 benzofuran-4–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–amino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzofuran-4–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–metil–4–fenil–pirimidin-5–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzofuran-4–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–amino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6–metil– 45 imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (bifenil–2–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–fluoro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–metil–5–p–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6–metil– imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–bromo–4–fluoro–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3, 4–dimetil–fenil) –2–metil–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6– metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–metil–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6–metil– imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–ciclopropil–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–metoxi–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 6–metil– imidazo[2, 1-b]tiazol–5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–amino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 2, 3, 6, 7–tetrahidro–benzo[1, 2-b;4, 5-b’]difuran-4–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 1– metil–1H–benzoimidazol–2–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 1– metil–1H–indazol–3–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 2– metil–benzooxazol–4–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido 6– metil–pirrolo[2, 1-b]tiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 1–metil–1H–benzoimidazol–2–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 1, 2–dimetil–1H–indol–3–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 5–fluoro–1–metil–1H–indol–2–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del 2–metil–benzooxazol–4–carboxílico;

{ (R, S, S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metoxi–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, S, S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–etoxi–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, S, S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2– (2–metoxi–etoxi) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, S, S) –[2– (2–ciclopropil–5–fenil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, R, S) –2–[2–ciclopropil–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, R, S) –2–[2–metil–5– (3–trifluorometil–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, R, S) –2–[2–dimetilamino–5– (3, 4–dimetil–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, R, S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–dimetilamino–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (R, R, S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2– (etil–metil–amino) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–dietilamino–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (3–p–tolil–pirazin-2–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzotiazol–7–

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (2–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (4–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–metoxi–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–ciclopropil–5–p–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–ciclopropil–5– (2–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

[ (1R, 3S, 4S) –2– (2–ciclopropil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–ciclopropil–5– (3–fluoro–4–metil–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}– amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–metilamino–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[5– (3–cloro–fenil) –2–etilamino–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–metil–5– (3–trifluorometoxi–fenil) –oxazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzo[d]isotiazol–3–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 5–etil–3–metil–isoxazol–4–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido 3–etil–5–metil–isoxazol–4–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido quinoxalin-5–carboxílico;

{ (1R, 3S, 4S) –2–[3– (1H–indol–6–il) –pirazin-2–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[5– (2–fluoro–fenil) –2–pirrolidin-1–il–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

[ (1S, 3R, 4R) –2– (2–dimetilamino–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil) –2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil]–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[2– (etil–metil–amino) –5– (3–metoxi–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}– amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[5– (3–bromo–4–fluoro–fenil) –2–dimetilamino–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3– ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[5– (4–fluoro–fenil) –2–pirrolidin-1–il–tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[2–dimetilamino–5– (4–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[2–dietilamino–5– (2–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}–amida ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[2–dimetilamino–5– (3–fluoro–4–metil–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}– amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;

{ (1S, 3R, 4R) –2–[2– (etil–metil–amino) –5– (4–fluoro–fenil) –tiazol–4–carbonil]–2–aza–biciclo–[2, 2, 1]hept–3–ilmetil}– amida del ácido benzotiazol–7–carboxílico;