Un compuesto representado por la fórmula estructural I o IA: o ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

A y A' son independientemente -N- o -C(R+)-;

el anillo B es un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; R1 es halógeno, -CN, -NO2 o -T1-Q1; T1 está ausente o es un grupo alifático C1-10 en el que una o más unidades de metileno de T1 están opcional e independientemente reemplazadas por G en el que G es -O-, -S(O)p-, -N(R')-, o -C(O)-; y T1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JT1; Q1 está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en el que Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JQ1; en el que cuando R1 es T1-Q1, entonces TI y Q1 no están ambos ausentes;

R2 es -H, -(CR++2)nCN, -(CR++2)nN(R)2, -(CR++2)nOR, -(CR++2)nC(O)N(R)2 o un grupo alifático C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, fenilo, OR* o N(R*)2; cada R3 y R4 independientemente son -H, halógeno, grupo alifático C1-10, heterociclilo,

heterociclilalquilo, arilo o aralquilo, en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N(R*)2, -S(O)pR*, -S(O)pNR*, -C(O)N(R*)2, -NR*C(O), - OC(O)N(R*)2, -N(R*)C(O)OR*, -N(R*)C(O)N(R*)2 y -OR*; o R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman C≥O, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en ≥O, ≥S, ≥N-R*, grupo alifático C1-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N(R*)2, -S(O)pR*, -S(O)pNR*, -C(O)N(R*)2, - NR*C(O), -OC(O)N(R*)2, -N(R*)C(O)OR*, -N(R*)C(O)N(R*)2 y -OR*;

cada R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, grupo haloalifático C1-10 o grupo alifático C1-10; cada R7 es independientemente grupo haloalifático C1-10, grupo alifático C1-10, halógeno, -NO2, -(CR++2)nCN, - (CR++2)nN(R**)2, -(CR++2)nOR** o -(CR++2)nC(O)N(R**)2, o dos grupos R7 junto con el carbono al que están unidos forman C≥O.

Derivados de [1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta

Antecedentes de la invención

Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G y Hanks, S. The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) .

En general, las proteínas cinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de activación/desactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se desencadenan en última estancia en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés químico y ambiental (por ejemplo choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citocinas (por ejemplo interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) , y factores de crecimiento (por ejemplo factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) , y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular.

Las cinasas pueden clasificarse en familias mediante los sustratos que fosforilan (por ejemplo proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos etc) . Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias cinasa (véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361) .

Una serina/treonina cinasa, la proteína cinasa C-theta (PKC-theta) , es un miembro de la subfamilia de PKC independiente de calcio, novedosa que se expresa selectivamente en células T y músculo esquelético. Varias líneas de pruebas indican que PKC-theta tiene un papel esencial en la activación de células T. Tras la estimulación con antígeno de células T, PKC-theta, pero no otras isoformas de PKC, se transloca rápidamente desde el citoplasma hasta el sitio de contacto celular entre la célula T y la célula presentadora de antígeno (APC) , donde se localiza con el receptor de células T (TCR) en una región denominada el agrupamiento de activación supramolecular central (cSMAC) (Monks et al., 1997, Nature, 385: 83-86; Monks et al., 1998, Nature, 395: 82-86) .

Se ha notificado que PKC-theta activa selectivamente los factores de transcripción AP-1 y NF-KB e integra las señales coestimulantes de TCR y CD28 conduciendo a la activación del elemento de respuesta a CD28 (CD28RE) en el promotor de IL-2 (Baier-Bitterlich et al., 1996, Mol. Cell. Biol., 16: 1842-1850; Coudronniere et al., 2000, PNAS,

97: 3394-3399) . El papel específico para PKC-theta en la coestimulación por CD3/CD28 de células T se destaca en un estudio en el que la expresión de un mutante de PKC-theta sin actividad cinasa, o PKC-theta antisentido inhibió de manera dependiente de la dosis la activación de NF-KB coestimulada por CD3/CD28, pero no la activación de NF-KB estimulada por TNF-alfa. Esto no se observó con otras isoformas de PKC (Lin et al, 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 2933-2940) . Se notifica que el reclutamiento de PKC-theta al SMAC está mediado por su dominio regulador Nterminal y es necesario para la activación de células T, ya que un fragmento catalítico de PKC-theta sobreexpresado no se translocaba y no podía activar NF-KB, mientras que una quimera de dominio catalítico de PKC-theta-dominio de unión a membrana de Lck podía reconstituir la señalización (Bi et al., 2001, Nat. Immunol., 2:556-563) .

La translocación de PKC-theta al SMAC parece estar mediada por mecanismo en gran parte independiente de PLCgamma/DAG, que implica Vav y PI3-cinasa (Villalba et al., 2002, JCB 157: 253-263) , mientras que la activación de PKC-theta requiere la entrada de varios componentes de señalización incluyendo Lck, ZAP-70, SLP-76, PLCgamma, Vav y PI3-cinasa (Liu et al., 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon et al., 2001, J. Immunol., 166: 5654-5664; Dienz et al., 2002, J. Immunol., 169: 365-372; Bauer et al., 2001 JBC., 276: 31627-31634) . Estos estudios bioquímicos en células T humanas han merecido crédito a partir de estudios en ratones deficientes en PKC-theta, que han confirmado un papel crucial de esta enzima en la función de células T. Los ratones PKC-theta-/- son sanos y fértiles, tienen un sistema inmunitario desarrollado de manera normal, pero presentan defectos profundos en la activación de células T maduras (Sun et al., 200, Nature, 404:402-407) . Las respuestas proliferativas a TCR y la coestimulación con TCR/CD28 se inhibían (>90%) así como las respuestas in vivo al antígeno. De acuerdo con estudios en células T humanas, la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-KB se suprimió, dando como resultado un grave déficit en la producción de IL-2 y la regulación por incremento de IL-2 R (Baier-Bitterlich et al., 1996, MBC, 16, 1842; Lin et al., 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere, 2000, 97, 3394) . Más recientemente, estudios en ratones deficientes en PKC-theta han indicado un papel de PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratón de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo esclerosis múltiple (EM) , artritis reumatoide (AR) y enfermedad del intestino irritable (EII) (Salek-Ardakani et al., 2006; Tan et al., 2006; Healy et al., 2006; Anderson et al., 2006) . En estos modelos, los ratones deficientes en PKC-theta presentaban una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que estaba asociada con un defecto profundo en el desarrollo y la función efectora de células T autorreactivas.

Además de esta papel en la activación de células T, se notifica que PKC-theta media la señal de supervivencia desencadenada por éster de forbol que protege a células T frente a la apoptosis inducida por Fas y UV (Villalba et al., 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto et al., 2000, 275: 37246-37250) . Este papel pro-supervivencia es de interés porque el gen de PKC-theta humano se ha mapeado en el cromosoma 10 (10p15) , una región asociada con mutaciones que conducen a linfomas y leucemias de células T (Erdel et al., 1995, Genomics 25: 295-297; Verma et al., 1987, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 113: 192-196) .

In vivo, el papel de PKC-theta en respuestas inmunitaria frente a la infección depende del tipo de patógeno encontrado. Los ratones deficientes en PKC-theta producen respuestas mediadas por células T citotóxicas y Th1 normales frente a varias infecciones virales y el parásito protozoario Leishmania major y eliminan eficazmente estas infecciones (Marsland et al., 2004; Berg-Brown et al., 2004; Marsland et al., 2005; Giannoni et al., 2005) . Sin embargo, los ratones deficientes en PKC-theta no pueden montar respuestas de células T Th2 normales contra el parásito Nippostrongylus brasiliensis y determinados alérgenos (Marsland et al., 2004; Salek-Ardakani et al., 2004) y no pueden eliminar la infección por Listeria monocytogenes (Sakowicz-Burkiewicz et al., 2008) . Claramente, en algunas circunstancias, el reclutamiento de PKC-theta en la activación de células T puede evitarse y esto es probable que implique la provisión de señales adicionales a células T, o bien desde células del sistema inmunitario innato o bien directamente desde el patógeno en forma de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) (Marsland et al., 2007) .

Más recientemente, estudios en ratones deficientes en PKC-theta han indicado un papel de PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratón de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. En todos los casos en los que se examinaron, los ratones deficientes en PKC presentaban una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que estaba asociada con un defecto profundo en el desarrollo de una clase recién descubierta de células T, las células Th17 (Salek-Ardakani et al., 2006; Tan et al., 2006;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural I o IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:

A y A’ son independientemente -N- o -C (R+) -;

el anillo B es un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado de cinco o seis miembros;

R1 es halógeno, -CN, -NO2 o -T1-Q1;

T1 está ausente o es un grupo alifático C1-10 en el que una o más unidades de metileno de T1 están opcional e independientemente reemplazadas por G en el que G es -O-, -S (O) p-, -N (R’) -, o -C (O) -; y T1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JT1;

Q1 está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8

miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en el que Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JQ1; en el que cuando R1 es T1-Q1, entonces TI y Q1 no están ambos ausentes;

R2 es -H, - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2, - (CR++2) nOR, - (CR++2) nC (O) N (R) 2 o un grupo alifático C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, fenilo, OR* o N (R*) 2;

cada R3 y R4 independientemente son -H, halógeno, grupo alifático C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o

aralquilo, en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2, -S (O) pR*, -S (O) pNR*, -C (O) N (R*) 2, -NR*C (O) , OC (O) N (R*) 2, -N (R*) C (O) OR*, -N (R*) C (O) N (R*) 2 y -OR*; o

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman C=O, o un anillo monocíclico saturado,

parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, =N-R*, grupo alifático C1-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2, -S (O) pR*, -S (O) pNR*, -C (O) N (R*) 2, NR*C (O) , -OC (O) N (R*) 2, -N (R*) C (O) OR*, -N (R*) C (O) N (R*) 2 y -OR*;

cada R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, grupo haloalifático C1-10 o grupo alifático C1-10;

cada R7 es independientemente grupo haloalifático C1-10, grupo alifático C1-10, halógeno, -NO2, - (CR++2) nCN, (CR++2) nN (R**) 2, - (CR++2) nOR** o - (CR++2) nC (O) N (R**) 2, o dos grupos R7 junto con el carbono al que están unidos

45 forman C=O;

cada JTI es independientemente halógeno, -OR^, -N (R^) 2 o -CN; cada JQ1 es independientemente halógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, -OR”, -N (R”) 2, -CN, -NO2, -S (O) pR”, -S (O) pNR”, acilo, carbalcoxialquilo o acetoxialquilo;

cada R+ es independientemente -H, halógeno o alquilo C1-10 opcional e independientemente sustituido con hasta 5 cinco grupos halógeno;

cada R++ es independientemente -H o halógeno;

cada R’ es independientemente -H o alquilo C1-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos 10 halógeno;

cada R” es independientemente -H, alquilo C1-10; o aralquilo en los que cada R” está opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R” es independientemente -H o alquilo C-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R es independientemente -H o alquilo C1-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R* es independientemente -H o alquilo C-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R** es independientemente -H o alquilo C1-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco 25 grupos halógeno;

x es 0 ó 1;

y es 0, 1 ó 2; 30 cada n es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y

cada p es independientemente 0, 1 ó 2.

35 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2 es -H, - (CR**2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2, - (CR++2) nOR, - (CR++2) nC (O) N (R) 2 o grupo alifático C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, OR* o N (R*) 2.

40 3. El compuesto según la reivindicación 2, representado por la fórmula estructural I o IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: A y A’ son independientemente -N- o -C (R+) -;

el anillo B es anillo heterocíclico o carbocíclico saturado de cinco o seis miembros;

R1 es halógeno, -CN, -NO2 o -T1-Q1;

T1 está ausente o es un grupo alifático C1-10 en el que hasta tres unidades de metileno de T1 están opcional e independientemente reemplazadas por G en el que G es -O-, -S (O) p-, -N (R’) -, o -C (O) -; y T1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JT1;

Q1 está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en los que Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JQ1; en el que cuando R1 es T1-Q1, entonces TI y Q1 no están ambos ausentes;

R2 es -H, un grupo alifático C1-10, - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2, - (CR++2) nOR o - (CR++2) nC (O) N (R) 2;

cada R3 y R4 independientemente son -H, halógeno, grupo alifático C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o aralquilo, en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2, -S (O) pR*, -S (O) pNR*, -C (O) N (R*) 2, - NR*C (O) , OC (O) N (R*) 2, -N (R*) C (O) OR*, -N (R*) C (O) N (R*) 2 y -OR*; o

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman C=O, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en grupo alifático C-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2, -S (O) pR*, -S (O) pNR*, -C (O) N (R*) 2, -NR*C (O) , -OC (O) N (R*) 2, -N (R*) C (O) OR*, -N (R*) C (O) N (R*) 2 y -OR*;

cada R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, grupo haloalifático C1-10 o grupo alifático C1-10;

cada R7 es independientemente grupo haloalifático C1-10, grupo alifático C1-10, halógeno, -NO2, - (CR++2) nCN, (CR++2) nN (R**) 2, - (CR++2) nOR** o - (CR++2) nC (O) N (R**) 2, o dos grupos R7 junto con el carbono al que están unidos forman C=O;

cada JTI es independientemente halógeno, -OR^, -N (R^) 2 o -CN;

cada JQ1 es independientemente halógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, -OR”, -N (R”) 2, -CN, -NO2, -S (O) pR”, -S (O) pNR”, acilo, carbalcoxialquilo o acetoxialquilo;

cada R+ es independientemente -H, halógeno, o alquilo C1-10 opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R++ es independientemente -H o halógeno;

cada R’ es independientemente -H o alquilo C1-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R” es independientemente -H o alquilo C1-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R” es independientemente -H o alquilo C1-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R es independientemente -H o alquilo C1-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R* es independientemente -H o alquilo C-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

cada R** es independientemente -H o alquilo C1-10, opcional e independientemente sustituido con hasta cinco grupos halógeno;

x es 0 ó 1;

y es 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y cada p es independientemente 0, 1 ó 2.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la fórmula estructural se representa por la fórmula I o por la fórmula IA.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que: A es -N- o -C (R+) -; y A’ es -C (R+) -.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que: R+ es -H.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que: R1 es halógeno o -T1-Q1.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que:

T1 está ausente o es un grupo alifático C1-10 en el que hasta tres unidades de metileno de T1 están opcional e independientemente reemplazadas por G en el que G es -O-, -N (R’) - o -C (O) -; y T1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más J-T1.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que:

Q1 está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que Q1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más JQ1.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que: cada JT1 es independientemente -OR^, -N (R^) 2 o -CN.

11. El compuesto s según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que: R2 es un grupo alifático C1-10, - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2, - (CR++2) nOR o - (CR++2) nC (O) N (R) 2.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que: cada R3 y R4 independientemente es -H, grupo alifático C1-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo

o aralquilo en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2 y -OR*; o

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman C=O, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, grupo alifático C110, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -N (R*) 2 y -OR*.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que:

cada R3 y R4 independientemente es -H, grupo alifático C1-10, cicloalquilalquilo, en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, N (R*) 2 y -OR*; o

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman C=O, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en grupo alifático C1-10, haloalifático C-10, halógeno, -CN, -N (R*) 2 y -OR*.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que: cada R7 es independientemente un grupo alifático C-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -N (R**) 2, o -OR**;

o dos grupos R7 junto con el carbono al que están unidos forman C=O.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que:

A es -C (R+) -.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que: 10 JTI es -OR^.

17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que:

cada JQ1 es independientemente alquilo C1-10, -OR”, -N (R”) 2 o acilo. 15

18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que: el anillo B es un anillo carbocíclico saturado de cinco a seis miembros.

19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que: R2 es -H, grupo alifático C-10, - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2 o - (CR++2) nOR.

20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 7-13, 16, 17 ó 19, en el que el compuesto se 25 representa por la fórmula estructural IB:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 30

21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 15-17 ó 19-20 en el que:

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de los grupos que

consisten en O, N y S, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, grupo alifático C1-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, N (R*) 2 y -OR*.

22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 15-17 ó 19-20, en el que:

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo u oxazolidinilo, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en

45 =O, =S, grupo alifático C1-10, grupo haloalifático C-10, halógeno, -CN, -N (R*) 2 y -OR*.

23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 15, 16 ó 19-22 en el que:

R2 es -H o grupo alifático C1-10; y

50 R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo u oxazolidinilo, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, grupo alifático C110, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -N (R*) 2 y -OR*.

24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 15-16 ó 19-22 en el que:

R2 es - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2 o - (CR++2) nOR.

R3 y R4 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o ciclopentilo, en los que el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, grupo alifático C1-10, grupo haloalifático C1-10, halógeno, -CN, -N (R*) 2 y -OR*.

25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 15-16 ó 19-21 en el que:

R2 es -H, grupo alifático C1-10, - (CR++2) nCN, - (CR++2) nN (R) 2, - (CR++2) nOR o - (CR++2) nC (O) N (R) 2; y

cada R3 y R4 independientemente es -H, grupo alifático C1-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo 20 o aralquilo en los que R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -N (R*) 2 y -OR*.

26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, 15-17 ó 19-25 en el que:

R5 es -H, Cl, haloalcilo C1-4 o alquilo C1-4; y R6 es -H o alquilo C1-4; por ejemplo en el que R5 es -H, Cl, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo; y

R6 es -H.

27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 7-13, 16-17 ó 19-26, en el que el compuesto se

representa por la fórmula estructural IC: 35

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionado de los compuestos expuestos a continuación:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Una composición que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1-28, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. Un proceso para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, que comprende:

a) borar un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionado del grupo que consiste en: 10

en presencia de un agente de boración y un disolvente, para dar un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionado del grupo que consiste en:

en las que: cada Rx es -H o dos Rx forman juntos

b) ciclar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

en presencia de hidrazina y un disolvente para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

c) realizar un acoplamiento de tipo Suzuki del compuesto representado por la fórmula ii o iia con un compuesto 15 representado por la fórmula iv en presencia de un disolvente, un complejo de catalizador y una base para dar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28.

31. Un proceso para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, que comprende: 20 a) ciclar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

en presencia de hidrazina y un disolvente para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

b) proteger un compuesto representado por iv para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

c) borar un compuesto representado por v en presencia de un agente de boración y un disolvente para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

en la que: 15 cada Rx es -H o dos Rx forman juntos

d) realizar un acoplamiento de tipo Suzuki del compuesto representado por la fórmula vi con un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionado de los grupos que consisten en:

en presencia de disolvente, un complejo de catalizador y una base para dar un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionado del grupo que consiste en:

e) desproteger el compuesto representado por vii o viia en presencia de hidrazina para producir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28. 15

32. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el disolvente en la etapa b) o la etapa a) , respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, etanol, metanol, etilenglicol, butanol y combinaciones de los mismos.

33. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el agente de boración en la etapa a) o la etapa c) , respectivamente, es bis (pinacolato) diboro, pinacol o 2-metoxi-4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano.

34. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el disolvente se usa en la etapa a) o la etapa c) , respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dimetil éter, dioxano, dimetilsulfóxido y combinaciones de los mismos.

35. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, que comprende además el uso de un complejo de catalizador en la etapa a) .

36. El proceso según la reivindicación 35, en el que el complejo de catalizador comprende al menos un metal y uno

o más ligandos.

37. El proceso según la reivindicación 36, en el que el complejo de catalizador es Pd (dppf) Cl2.DCM, Pd (PPh3) 4 o complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio.

38. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el disolvente en la etapa c) o la etapa d) , respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en dioxano, dimetil éter, tolueno, etanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, agua y combinaciones de los mismos.

39. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el complejo de catalizador usado en la etapa c) o la etapa d) , respectivamente, comprende al menos un metal y uno o más ligandos.

40. El proceso según la reivindicación 39, en el que el metal es Pd.

41. El proceso según la reivindicación 39, en el que cada ligando se selecciona independientemente del grupo que consiste en P (tBu) 3, P (Cyc) 3, PPh3, PPh2’Bu, BINAP, dppf, dba y combinaciones de los mismos.

42. El proceso según la reivindicación 39, en el que el complejo de catalizador se selecciona del grupo que consiste en Pd (PPh3) 4, PdCl2 (PPh3) 2, Pd (dppf) 2Cl2, Pd2 (dba) 3 y Pd (PtBu3) 2.

43. El proceso según la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que la base en la etapa c) o la etapa d) , respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en Na2CO3, NaHCO3, Cs2CO3, CsF, KF, K2CO3, KOAc, K3PO4, NaOEt, KOH y CsOH.

44. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28,

o una composición según la reivindicación 29, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estado mediado por proteína cinasa en un sujeto.

45. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, o una composición según la reivindicación 29, para su uso según la reivindicación 44, en el que el estado mediado por proteína cinasa es un estado mediado por PKC.

46. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, o una composición según la reivindicación 29, para su uso según la reivindicación 45, en el que el estado mediado por PKC es un estado mediado por PKCtheta.

47. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, o una composición según la reivindicación 29, para su uso según la reivindicación 46, en el que el estado mediado por PKCtheta es una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa.

48. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, o una composición según la reivindicación 29, para su uso según la reivindicación 47, en el que el estado mediado por PKCtheta se selecciona del grupo que consiste en asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación de las articulaciones, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplantes, leucemias de células T, linfomas, lupus y enfermedad del intestino irritable.