Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales donde A 1 :

CR 5 o N, R 5 : -H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, A 2 : CR 6 o N, R 6 : -H o -halógeno, R 3 : -R 0 , -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR 0 , -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1- C6, -alquilen(C1-C6)-OH, -heteroanillo, -O-heteroanillo, -N(R 0 )-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -Oalquilen(C1-C6)-heteroanillo, -S-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -SO2-alquilen(C1-C6)heteroanillo, -N(R 0 )-alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-CO-heteroanillo, alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) 2, -SO2-N(R 0 ) -alquilo C1-C6 o -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) -CO2-alquilen(C1-C6)-fenilo, R 0 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H o a alquilo C1-C6, n: 0 o 2, R 4 : (i) cuando n = 2, -R 0 , -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OR 0 , -N(R 0 ) -CHO, -N(R 0 ) -CO-alquilo C1-C6 o -N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, (ii) cuando n = 0, -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON(R 0 ) 2, -alquileno C1-C6 sustituido con halógeno-OH, -alquilen(C1-C6)-NH2, -alquilen(C1-C6)-NHCONH2,-alquilen(C1-C6)-CO2H, -alquilen(C1-C6)-CO2- -alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-CN, o -CH (-alquilen(C1-C6)-OH)2, o un grupo representado por la fórmula -X a -R 4a , X a : enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N(R 0 ) -, -N(R 0 )CO-, -N(R 0 )SO2-, -alquilen(C1-C6)-O-, -alquilen(C1-C6)- N(R 0 )-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) CO-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 ) SO2-, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )CO2-, -N(CO-R 0 )-, -N(SO2alquil C1-C6)-, -CON(R 0 )-, -alquilen(C1-C6)-O-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CO-, -alquenilen(C1-C6)-CON(R 0 )-, -alquenilen(C1-C6)-CO2-, -O-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -N(R 0 )-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, -CO-(CH2)kcicloalquilen-(CH2) m-, -CON(R 0 )-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m- o -N(R 0 )CO-(CH2)k-cicloalquilen-(CH2)m-, k y m, iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R 4a : -alquilo C1-C6, fenilo, heteroanillo, cicloalquilo, -alquilen(C1-C6)-fenilo, -alquilen(C1-C6)-heteroanillo, -alquilen(C1-C6)-OH, alquenilo C2-C6, alquenilen(C2-C6)-fenilo o alquenilen(C2-C6)-heteroanillo, donde los heteroanillos en R 3 y R 4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR 0 , -S-alquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-OR 0 , -N(R 0 )2, -CO2R 0 , -CON(R 0 )2, -CN, -CHO, -SO2N(R 0 )2, -N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6, -N(R 0 )-CO-N(R 0 )2, -N(R 0 )-CO2-alquilo C1-C6, -N(R 0 -CO2-cicloalquilo, -NH- C(=NH)-NH-alquilo C1-C6, -NH-C(=N-CN)-NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), alquilen(C1-C6)-NE-C(=NN)- NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N(R 0 ) -CO-alquilo C1-C6, -N(R 0 )-CO-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-COalquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-N(R 0 )-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -CO-alquilen(C1-C6)-CO2R 0 , - alquilen(C1-C6)-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-CO2R 0 , -alquilen(C1-C6)-CO-N(R 0 )2, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-CO-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-CO2-alquilo C1-C6, -alquilen(C1-C6)-N(R 0 )-SO2-alquilo C1-C6,-alquilen(C1-C6)-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen(C1-C6)-OH), -alquilen(C1-C6)-O-alquilen(C1-C6)-fenilo, =N-O-R 0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N(R 0 )2, y donde el alquileno C1-C6 en R 3 , R 6 , R 4a y X a puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR 0 , -CC2R 0 , -CON(R 0 )2, -N(R 0 )2, -N(R 0 ) COR 0 o heteroanillo, o R 3 y R 4 pueden formar juntos *-N(R 7 )-(CH2)2-, * -(CH2)2-N(R 7 )-, *-CH2-N(R 7 )-CH2-, *-N(R 7 )-(CH2)3-, *-(CH2)3-N(R 7 ) -, *-CH2-N(R 7 )-(CH2)2-, *-(CH2)2-N(R 7 )-CH2-, *-C(O)-N(R 7 )-(CH2)2-, *-(CH2) 2-N(R 7 )-C (O) -, *-N(R 7 ) -CH=CH-, *-CH=CH- N(R 7 ) -, * -N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, * -N=CH-CH=N-, * -CH=N-N=CH-, *-N(R 7 )-N=CH-, *-CH=N-N(R 7 )-, *-O-CH2-O-, * -O-(CH2)2-O-, *-O-(CH2)3-O-, *-O-(CH2)2-N(R 7 )-, *-(CH2)2-C(O)-, *-CH=CH-C(O)-O- o *-N=C(CF3)-NH, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R 3 , R 7 : -H, -alquilo C1-C6 o -CO- alquilo C1-C6, B: cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes, Y: enlace sencillo; o alquileno C1-C6 que puede estar sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo C1-C6, -NH2, -NH-alquilo C1-C6 y -N(alquil C1-C6)2, y R 1 y R 2 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno o varios sustituyentes

Derivado de diaminopirimidincarboxamida

Campo Técnico

La presente invención se refiere a medicamentos, particularmente a inhibidores de STAT 6 (transductor de señales y activador de la trascripción 6) y derivados de diaminopirimidincarboxamida novedosos útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias en las que participa STAT 6.

Antecedentes de la Invención

Se sabe que el asma es una enfermedad caracterizada por una obstrucción de las vías respiratorias reversible que está acompañada de inflamación crónica y reacción excesiva de las vías respiratorias y que las células T CD4+, particularmente las células Th2 están adoptando un papel importante. Se sabe que las células Th2 se diferencian a partir de células Thp mediante IL-4, y que IL-4 e IL-13 producidas a partir de células Th2 ocasionan contracción de las vías respiratorias e inflamación crónica de las vías respiratorias induciendo la producción de anticuerpo IgE, la activación e infiltración de eosinófilos y el aumento de la secreción de mucus. Además, se ha informado de que IL-13 también participa en la hipertrofia del epitelio de las vías respiratorias y en la fibrosis sub-epitelial de las vías respiratorias (J. Clin. Invest., 103, 6, 779 -788, 1999) , la destrucción de los alveolos (J. Clin. Invest., 106, 1081 1093, 2000) y síntomas similares que se han encontrado en enfermedades respiratorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y similares.

STAT 6 (transductor señales y activador de la transcripción 6) toma parte en la transducción de la señal intracelular de IL-4 e IL-13. Se ha informado de que la diferenciación de las células Th2 a partir de células Thp no se produce por la deleción de STAT 6 (Immunity, 4, 313 - 319, 1996) y que la producción de IgE, la aceleración de la reactividad de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias y el pulmón son inhibidas en un modelo de asma de deleción de STAT 6 en ratón (J. Exp. Med., 187, 9, 1537 - 1542, 1998) . Estos informes sugieren que STAT 6 participa en enfermedades inflamatorias respiratorias tales como el asma y similares.

Asimismo, se ha informado de que el ARNm de STAT 6 e IL-4 en mucosa nasal aumenta mediante la administración de antígenos a pacientes de rinitis alérgica (Clin. Exp. Allergy, 30, 86 - 93, 1709 - 1716, 2000) y también que se inducen síntomas de tipo dermatitis tales como infiltración de células inflamatorias en la piel efectuando la expresión excesiva de IL-4 en ratones (J. Invest. Dermatol., 117, 4, 977 - 983 (2001) ) . Estos informes sugieren que STAT 6 participa en la rinitis alérgica y la dermatitis.

STAT 6 está unido al motivo GYKXF de la cadena a del receptor de IL-4 (IL-4Ra) que es un factor constitutivo del receptor IL-4 y del receptor IL-13 (Science, 165, 1265 - 1267, 1994) , y también está unida a estos receptores una quinasa de la familia JAK. Cuando IL-4 o IL-13 se une a un receptor, STAT 6 se dimeriza experimentando la fosforilación de la tirosina por la quinasa de la familia JAK y se transloca al núcleo donde ejerce una función como factor de transcripción (Science, 165, 1265 - 1267, 1994) . Por lo tanto, si una de estas etapas, por ejemplo, la fosforilación de la tirosina de STAT 6, se pudiera inhibir, se haría posible la inhibición de la función de STAT 6 como factor de transcripción de manera que se esperaría su eficacia en el tratamiento de las diversas enfermedades anteriormente mencionadas en las que participan IL-4 e IL-13.

Puesto que la tirosina quinasa Syk como quinasa de la familia Zap/Syk clasificada en una relación genealógica diferente de la quinasa de la familia JAK basándose en la secuencia génica del árbol genealógico (Genome Biology, 3, investigación 0043, 1-0043, 12) media las señales de los receptores de anticuerpos (FcERI, EcyR) y de los receptores de antígenos (BCR, TCR) y la señal de inhibición de la apoptosis de los eosinófilos por GM-CSF, se ha informado de que se espera un inhibidor de Syk como agente para inflamaciones incluyendo asma o las enfermedades alérgicas (p. ej., Referencia de Patente 1) . Sin embargo, no existen informes sobre la participación de Syk en las señales de IL-4 e IL-13. Se considera que un inhibidor de Syk expresa su efecto por medio de la inhibición de toda la activación a través de los respectivos receptores de antígenos de las células B y las células T, inhibiendo la producción de anticuerpos en el caso de los anticuerpos sin tener en cuenta sus subclases e inhibiendo la diferenciación de las células T coadyuvantes no específicamente. Esto es, se pronostica que los inhibidores de Syk siempre acompañan la acción inhibidora de la protección contra infecciones, las funciones inmunológicas y similares. En el caso de los inhibidores de STAT 6 por otra parte, puesto que la función de STAT 6 es específica para IL-4 e IL-13, éstos inhiben específicamente la producción de IgE en el caso de los anticuerpos y la diferenciación de Th2 en el caso de los subgrupos de células T. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de STAT 6 sean eficaces como agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias alérgicas o inflamatorias que tienen menos influencia en la protección de la infección, las funciones inmunológicas y similares (J. Clin. Inves., 109, 1279 - 1283, 2002) .

Se han referido derivados de diaminopirimidin-5-carboxamida útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas, enfermedades inmunitarias y similares basándose en la inhibición de la tirosina quinasa Syk y, por ejemplo, se ha referido el siguiente compuesto en la Referencia de Patente 1.

(Z representa O, NR2 o un enlace y A representa un alquilo inferior, arilo o similares que puede tener uno o varios sustituyentes, donde -NH2, -NH-alquilo inferior, -N (alquil inferior) 2, -NH-alquilen inferior-arilo, -NH-cicloalquilo, -NHarilo, -NH-heteroarilo y similares se describen como sustituyentes de dicho arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, pero no son un heteroanillo saturado, y no es una descripción ilustrativa del grupo 3-cloro-4hidroxifenilo como sustituyente del alquilo inferior que puede tener un sustituyente. Véase dicha solicitud publicada para los detalles) .

Sin embargo, no hay una descripción no solo sobre la acción de dicho compuesto sobre STAT 6 sino tampoco a cerca de su acción sobre IL-4 e IL-13. Asimismo, puesto que la tirosina quinasa Syk tiene que ver en sí misma en la transducción de la señal de las células B, las células T, los mastocitos o similares cuando estas células son estimuladas con un antígeno, se puede esperar el efecto de su inhibidor como agente para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, pero también se deben tener en cuenta sus efectos inmunosupresores y similares.

Además, también se ha informado sobre compuestos que tienen actividades antivirales, incluyendo los derivados de diaminopirimidin-5-carboxamida, representados por la siguiente fórmula general (p. ej., Referencia de Patente 2) .

(X representa -NR3R4 o similares, Y representa -N (R6) - o similares, R1 representa -C (O) NR7R8 o similares y R5 representa arilo o similares, y dicho arilo puede estar sustituido con -NR'R", -R' o similares, donde dichos R' y R" representan hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, arilalquilo C1-C4 o ariloxi-alquilo C1-C4, pero no son un heteroanillo saturado, y no existe una descripción sobre los compuestos ilustrativos en los que el radical R5-Y es un grupo 4

hidroxifenetilo. Véase dicha solicitud publicada para los detalles) .

Asimismo, se ha informado sobre otros derivados de pirimidin-5-carboxamida útiles como inhibidores de PDE 5 (p. ej., Referencia de Patente 3; el sustituyente de la posición 2 del anillo de pirimidina es un grupo alquil (inferior) amino o indanilamino que puede estar sustituido) , los inhibidores de NOS (p. ej., Referencia de Patente 4; son esenciales un grupo imidazolilfenilo y 1, 3-benzodioxol-5-ilo) , agentes anticancerosos (p. ej., Referencia de Patente 5; el sustituyente de la posición 4 del anillo de pirimidina es un grupo amino que está unido directamente a un grupo anular) , agentes antifúngicos (p. ej., Referencia de Patente 6; un grupo alquinilo es esencial sobre el sustituyente de la posición 4 del anillo de pirimidina) y similares, pero ninguno de ellos describe o sugiere la actividad inhibidora de la activación de STAT 6.

Además, los derivados de dihidrotiadiazol (p. ej., Referencia de Patente 7) , los derivados de imidazopirimidina (p. ej.,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales donde A1: CR5 o N, R5: -H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, A2 : CR6 o N, R6: -H o -halógeno, R3: -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -OH, -heteroanillo, -O-heteroanillo, -N (R0) -heteroanillo, alquilen (C1-C6) -heteroanillo, -Oalquilen (C1-C6) -heteroanillo, -S-alquilen (C1-C6) -heteroanillo, -SO-alquilen (C1-C6) -heteroanillo, -SO2-alquilen (C1-C6) heteroanillo, -N (R0) -alquilen (C1-C6) -heteroanillo, -alquilen (C1-C6) -CO-heteroanillo, alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -SO2-N (R0) -alquilo C1-C6 o -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO2-alquilen (C1-C6) -fenilo, R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es H o a alquilo C1-C6, n: 0 o 2, R4: (i) cuando n = 2, -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OR0, -N (R0) -CHO, -N (R0) -CO-alquilo C1-C6 o -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, (ii) cuando n = 0, -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON (R0) 2, -alquileno C1-C6 sustituido con halógeno-OH, -alquilen (C1-C6) -NH2, -alquilen (C1-C6) -NHCONH2, -alquilen (C1-C6) -CO2H, -alquilen (C1-C6) -CO2--alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -CN, o -CH (-alquilen (C1-C6) -OH) 2, o un grupo representado por la fórmula -Xa-R4a, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N (R0) -, -N (R0) CO-, -N (R0) SO2-, -alquilen (C1-C6) -O-, -alquilen (C1-C6) N (R0) -, -alquilen (C1-C6) -N (R0) CO-, -alquilen (C1-C6) -N (R0) SO2-, -alquilen (C1-C6) -N (R0) CO2-, -N (CO-R0) -, -N (SO2alquil C1-C6) -, -CON (R0) -, -alquilen (C1-C6) -O-CO-, -alquenilen (C1-C6) -CO-, -alquenilen (C1-C6) -CON (R0) -, -alquenilen (C1-C6) -CO2-, -O- (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -N (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -CO- (CH2) kcicloalquilen- (CH2) m-, -CON (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m- o -N (R0) CO- (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, k y m, iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R4a: -alquilo C1-C6, fenilo, heteroanillo, cicloalquilo, -alquilen (C1-C6) -fenilo, -alquilen (C1-C6) -heteroanillo, -alquilen (C1-C6) -OH, alquenilo C2-C6, alquenilen (C2-C6) -fenilo o alquenilen (C2-C6) -heteroanillo, donde los heteroanillos en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -S (O) -alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen (C1-C6) -OR0, -N (R0) 2, -CO2R0, -CON (R0) 2, -CN, -CHO, -SO2N (R0) 2, -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO-N (R0) 2, -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -N (R0-CO2-cicloalquilo, -NHC (=NH) -NH-alquilo C1-C6, -NH-C (=N-CN) -NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) -OH) , alquilen (C1-C6) -NE-C (=NN)

NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -COalquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-N (R0) -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-alquilen (C1-C6) -CO2R0, alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -CO2R0, -alquilen (C1-C6) -CO-N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) -OH) , -alquilen (C1-C6) -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, =N-O-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N (R0) 2, y donde el alquileno C1-C6 en R3, R6, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CC2R0, -CON (R0) 2, -N (R0) 2, -N (R0) COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N (R7) - (CH2) 2-, * - (CH2) 2-N (R7) -, *-CH2-N (R7) -CH2-, *-N (R7) - (CH2) 3-, *- (CH2) 3-N (R7) -,

45 *-CH2-N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -CH2-, *-C (O) -N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -C (O) -, *-N (R7) -CH=CH-, *-CH=CHN (R7) -, * -N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, * -N=CH-CH=N-, * -CH=N-N=CH-, *-N (R7) -N=CH-, *-CH=N-N (R7) -, *-O-CH2-O-, * -O- (CH2) 2-O-, *-O- (CH2) 3-O-, *-O- (CH2) 2-N (R7) -, *- (CH2) 2-C (O) -, *-CH=CH-C (O) -O- o *-N=C (CF3) -NH, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, 50 R7: -H, -alquilo C1-C6 o -CO- alquilo C1-C6, B: cicloalquilo que puede tener uno o varios sustituyentes, Y: enlace sencillo; o alquileno C1-C6 que puede estar sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, OH, O-alquilo C1-C6, -NH2, -NH-alquilo C1-C6 y -N (alquil C1-C6) 2, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno 55 o varios sustituyentes.

2. Un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una de sus sales, 73

donde A1 : CR5 o N, R5 : -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, R3 : -R0, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -OH, -heteroanillo saturado, -Xb-heteroarilo, -Xb-heteroanillo saturado, -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -SO2-N (R0) -alquilo C1-C6 o alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO2-alquilen (C1-C6) -fenilo, Xb: -alquilen (C1-C6) -, -O-alquilen (C1-C6) -, -S-alquilen (C1-C6) -, -SO-alquilen (C1-C6) -, -SO2-alquilen (C1-C6) -, -N (R0) alquilen (C1-C6) - o -alquilen (C1-C6) -CO-, R0 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo C1-C6, R4 : -Xa-heteroanillo saturado, -alquilen (C1-C6) -heteroanillo saturado o -alquenilen (C2-C6) -heteroanillo saturado, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N (R0) -, -N (R0) CO-, -N (R0) SO2-, -alquilen (C1-C6) -O-, -alquilen (C1-C6) N (R0) -, -alquilen (C1-C6) -N (R0) CO- o -alquilen (C1-C6) -N (R0) SO2-, alquilen (C1-C6) -N (R0) CO2-, -N (CO-R0) -, -N (SO2alquil C1-C6) -, -CON (R0) -, -alquilen (C1-C6) -O-CO-, -alquenilen (C2-C6) -CO-, -alquenilen (C2-C6) -CON (R0) -, alquenilen (C2-C6) -CO2-, -O- (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -N (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -CO- (CH2) kcicloalquilen- (CH2) m-, -CON (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m- o -N (R0) CO- (CB2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, donde los heteroanillos saturados en R3 y R4 pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -S (O) -alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen (C1-C6) -OR0, -N (R0) 2, -CO2R0, -CON (R0) 2, -CN, -CHO, -SO2N (R0) 2, -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO-N (R0) 2, -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO2-cicloalquilo, -NH-C (=NH) -NH-alquilo C1-C6, -NB-C (=N-CN) -NH-alquilo C1-C6, heteroanillo saturado (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) -OH) , heteroarilo, -alquilen (C1-C6) -NH-C (=NN) -NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO--alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -C alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-N (R0) -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO

alquilen (C1-C6) -CO2R0, -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -CO2R0, -alquilen (C1-C6) -CO-N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) -OH) , -alquilen (C1-C6) -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, =N-O-R u oxo, y fenilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N (R0) 2, y donde el -alquileno C1-C6 en R3, R4 y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON (R0) 2, -N (R0) 2, -N (R0) COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N (R7) - (CH2) 2-, *- (CB2) 2-N (R7) -, *-CH2-N (R7) -CH2-, *-N (R7) - (CH2) 3-, *- (CH2) 3-N (R7) -, *-CH2-N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -CH2-, *-C (O) -N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -C (O) -, *-N (R7) -CH=CH-, *-CH=CHN (R7) -, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CB=N-, *-CH=N-N=CH-,

*-N (R7) -N=CH-, *-CB=N-N (R7) -, *-O-CH2-O-, *-O- (CH2) 2-O-, *-O- (CH2) 3-O-, *-O- (CH2) 2-N (R7) -, *- (CH2) 2-C (O) -, *-CH=CH-C (O) -O- o *-N=C (CF3) -H-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, R7 : -H, -alquilo C1-C6 o -CO-alquilo C1-C6, B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno o varios sustituyentes.

3. Un compuesto representado por la fórmula (Ib) o una de sus sales, 45 donde A1: CR5 o N, R5: -H; -alquilo, -O-alquilo C1-C6 o -halógeno, R3: -heteroanillo saturado o -Xb-heteroanillo saturado, Xb: -alquilen C1-C6-, -O-, -N (R0) -, -O-alquilen C1-C6-, -S-alquilen C1-C6-, -SO-alquilen C1-C6-, -SO2-alquilen C1-C6-, -N (R0) -alquilen C1-C6- o –alquilen (C1-C6) -CO-, R0: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o un alquilo C1-C6, R4: -H, -alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH, -NH-CHO, -CON (R0) 2, -alquilen C1-C6 sustituido con halógeno-OH, -alquilen (C1-C6) -NH2, -alquilen (C1-C6) -NHCONH2, -alquilen (C1-C6) -CO2H, -alquilen (C1-C6) -CO2-alquilo C1-C6, alquilen (C1-C6) -CN, -CH (alquilen C1-C6-OH) 2 o -Xa-R4a, Xa: enlace sencillo, -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -N (R0) -, -N (R0) CO-, -N (R0) SO2-, -alquilen (C1-C6) -O-, -alquilen (C1-C6) -N (R0) , -alquilen (C1-C6) -N (R0) CO- o –alquilen (C1-C6) -N (R0) SO2-, -alquilen (C1-C6) -N (R0) CO2-, -N (CO-R0) -, -N (SO2-alquilo C1-C6) -, -CON (R0) -, -alquilen (C1-C6) -O-CO-, -alquenilen (C2-C6) CO-, -alquenilen (C2-C6) CON (R0) -, -alquenilen (C2-C6) CO2-, -O- (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -N (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, -CO- (CH2) kcicloalquilen- (CH2) m-, -CON (R0) - (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m- o -N (R0) CO- (CH2) k-cicloalquilen- (CH2) m-, k y m: iguales o diferentes entre sí, y cada uno es 0, 1, 2, 3 o 4, R4a: alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilen (C1-C6) fenilo, alquilen (C1-C6) heteroarilo, alquilen (C1-C6) OH, alquenilo C2-C6, -alquenilen (C1-C6) fenilo o -alquenilen (C1-C6) heteroarilo, donde el heteroanillo saturado y el heteroarilo en R3 y R4a pueden estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, halógeno, -OR0, -S-alquilo C1-C6, -S (O) -alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, alquilen (C1-C6) OR0, -N (R0) 2, -CO2R0, -CON (R0) 2, -CN, -CHO, -SO2N (R0) 2, -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -N (R0) 2, -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -N (R) -CO2cicloalquilo, -NH-C (=NH) -NH-alquilo C1-C6, -NH-C (=N-CN) -NH-alquilo C1-C6, heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) OH) , -alquilen C1-C6-NH-C (=NN) -NH2, -O-fenilo, -CO-fenilo, -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -N (R0) -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-N (R0) -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -CO-alquilen (C1-C6) -CO2R0, -alquilen (C1-C6) -N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -CO2R0, -alquilen-CO-N (R0) 2, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -CO2-alquilo C1-C6, -alquilen (C1-C6) -N (R0) -SO2-alquilo C1-C6, -alquilen C1-C6-heteroanillo (dicho heteroanillo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OH y alquilen (C1-C6) -OH) , -alquilen (C1-C6) -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, =NO-R0 u oxo, y fenilo y cicloalquilo puede estar sustituidos con 1 a 5 de alquilo C1-C6, OH, O-alquilo C1-C6 o N (R0) 2, o el alquileno C1-C6 en R3, R4, R4a y Xa puede estar sustituido con 1 a 5 de -OR0, -CO2R0, -CON (R0) 2, -N (R0) 2, -N (R0) COR0 o heteroanillo, o R3 y R4 pueden formar juntos *-N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -, *-CH2-N (R7) -CH2-, *-N (R2) - (CH2) 3-, *- (CH2) 3-N (R7) -. *-CH2-N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -CH2-, *-C (O) -N (R7) - (CH2) 2-, *- (CH2) 2-N (R7) -C (O) -, *-N (R7) -CH=CH-, *-CH=CHN (R7) -, *-N=CH-CH=CH-, *-CH=N-CH=CH-, *-CH=CH-N=CH-, *-CH=CH-CH=N-, *-N=CH-CH=N-, *-C3=N-N=CH-, *-N (R7) -N=CH-, *-CH=N-N (R7) -, *-O-CH2-O-, *-O- (CH2) 2-O-, *-O- (CH2) 3-O-, *-O- (CH2) 2-N (R7) -, *- (CH2) 2-C (O) -, *-CH=CH-C (O) -O- o *-N=C (CH3) -NH-, donde * indica un enlace hacia la posición mostrada por R3, R7: -H, -alquilo C1-C6 o -CO-alquilo C1-C6, B: arilo que puede tener uno o varios sustituyentes o heteroarilo que puede tener uno o varios sustituyentes, y R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6 que puede tener uno 35 o varios sustituyentes) .

donde R5 : -H o -halógeno, B : fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halógeno, Y: enlace sencillo o -CH2-, y 45 R1 y R2 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa H o alquilo C1-C6 que puede tener uno o varios sustituyentes.

5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 4-bencilamino-2-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-5carboxamida, 2-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]-4-[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[ (2, 6difluorobencil) amino]-2-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[ (2, 5-difluorobencil) amino]-2-[ (4morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-[ (2-metoxibencil) amino]-2-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-5carboxamida, 4-[ (2-fluoro-6-metoxibencil) amino]-2-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2- ({4-[ (1metilpiperidin-3-il) oxi]fenil}amino) -4-[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4- (1-azabiciclo[2, 2, 2] oct-3-iloxi) fenil]amino) -4-[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-[ (4-metil-3, 4-dihidro-2H-1, 4-

55 benzoxazin-7-il) amino]-4-[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2- ({4-[4- (2-amino-2-oxoetil) piperazin1-il]fenil) amino) -4-[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2- ([4- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil]amino) -4[ (2, 3, 6-trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 2-{[4- (º-D-glucopiranosiloxi) fenil]amino}-4-[ (2, 3, 6trifluorobencil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-bencilamino-2-{[2- (3-cloro-4-hidroxifenil) etil]amino}pirimidin-5carboxamida, 4-bencilamino-2- ([2- (3, 5-dicloro-4-hidroxifenil) etil]amino}pirimidin-5-carboxamida, 2-[ (4-morfolin-4ilfenil) amino]-4-[ (2-tienilmetil) amino]pirimidin-5-carboxamida, 4-{[ (3-cloro-2-tienil) metil]amino}-2-