Un compuesto que es ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,

4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3- azetidincarboxílico, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo.

Derivado de Ícido Aminocarboxílico y Uso Medicinal del Mismo

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un compuesto capaz de unirse al receptor de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo, abreviado como "S1P") que es útil como medicamento y un medicamento que contiene el mismo como ingrediente activo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a:

(1) un compuesto representado por una fórmula (I) :

donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen más abajo, que es ácido 1- ({6-[2metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftatenil}metil) -3-azetidincarboxílico; una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo, y (2) un medicamento que contiene el compuesto anterior una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo como ingrediente activo:

Técnica Anterior

La esfingosina-1-fosfato (S1P) representada por la fórmula (A) es un lípido que es sintetizado por el recambio metabólico intracelular de esfingolípidos o la acción extracelular de la esfingosina quinasa secretora. Se señala que la S1P actúa como un mensajero intercelular e intracelular (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999) ) .

Como receptores de S1P, se conocen EDG-1 que es un receptor acoplado a proteína G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (también denominadas S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente) . Se denominan familia EDG junto con EDG-2, EDG-4, y EDG-7 que son receptores de ácido lisofosfatídico (LPA) . Los receptores de S1P se unen a S1P y liberan señales a las células vía proteína G acoplada a los receptores. Gs, Gi, Gq, y G12/13 etc. son conocidos como proteínas G a las que se puede acoplar el receptor S1P, y se considera que el receptor está implicado en respuestas tales como el incremento de la proliferación celular, la supresión de la proliferación celular, la inducción de la quimiotaxis celular, y la inhibición de la quimiotaxis celular.

En cuanto a la acción biológica de S1P, se conocen experimentos in vitro de la inhibición de migración de células de la musculatura lisa o de células cancerosas, agregación plaquetaria, inducción de la quimiotaxis celular, inhibición de la quimiotaxis celular, y similares, y en cuanto a los resultados de los experimentos in vitro, se sabe que S1P muestra efectos de control de la presión arterial, promoción de la angiogénesis, reducción del flujo sanguíneo renal, inhibición de la fibrosis pulmonar, promoción de la recirculación de linfocitos en los órganos linfáticos, y similares. Se considera que estos diversos efectos fisiológicos están mediados por los receptores de S1P que existen en la 45 membrana celular. Sin embargo, apenas se ha aclarado la exclusión de algunos casos cuyos subtipos de receptores de S1P median estos efectos en la práctica.

Recientemente, a partir del estudio de ratones con EDG-1 desactivado, se ha indicado encarecidamente que la S1P indujo angiogenesis a través de EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000) ) . Por lo tanto, se sugiere que se utilice un agonista de EDG-1 como agonista para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por anangioplasia. Por ejemplo, se utiliza como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas tales como arteriosclerosis obliterante, tromboangiitis obliterante, enfermedad de Buerger, o neuropatía diabética; venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal, o fístula anal; disección o aneurisma aórtico, sepsis, enfermedades inflamatorias tales como angiitis, nefritis, o neumonía, diversas enfermedades edematosas implicadas en la isquemia 55 de diversos órganos e incremento de la permeabilidad de la sangre, por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, angina, coagulación intravascular diseminada (CID) , pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, fallo multiorgánico, choque con incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede utilizar como agente para potenciar la curación de heridas de la córnea, la piel, órganos digestivos, o similares, o, por ejemplo, como agente para la prevención y/o el tratamiento de escaras, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, o similares. Adicionalmente, el agonista de EDG-1 también se puede utilizar como un activador preoperatorio, postoperatorio, y/o prognostico para los vasos sanguíneos que acompañan el trasplante de diversos órganos, por ejemplo, como un activador de la adherencia de órganos trasplantados tales como transplante de corazón, trasplante renal, trasplante de piel o trasplante de hígado.

Por otra parte, EDG-6 está localizado y se expresa intensamente en células de los sistemas linfático y hematopoyético incluyendo bazo, leucocitos, glándula linfática, timo, médula ósea, pulmón y similares, lo que sugiere la posibilidad de que EDG-6 esté estrechamente relacionado con los efectos de S1P en el curso de la inflamación o en el sistema inmunitario (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000) ) .

Por otra parte, se sabe que el polipéptido EDG-6 o su homólogo están implicados en la inmunomodulación, antiinflamación y similares en de una manera similar a EDG-1, lo que ocasiona la utilidad potencial de esas sustancias en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, distrofia muscular, y similares) , enfermedades alérgicas (p. ej., dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos químicos (p. ej., anestésicos tales como la lidocaína) , y similares) alergia, y similares) , asma, enfermedades inflamatorias, infecciones, úlcera, linfoma, tumores malignos (p. ej., cáncer y similares) , leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican la infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque con incompatibilidad de grupos sanguíneos durante la transfusión sanguínea, y similares.

Sin embargo, se ha sabido que EDG-8 se expresa principalmente en células neuronales, de manera que EDG-8 se puede utilizar para el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas (p. ej., Enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, Enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica) .

De este modo, se ha considerado que un fármaco que actúa sobre EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8 es útil como fármaco preventivo y/o fármaco terapéutico para el rechazo de transplantes, la abolición del órgano trasplantado, la enfermedad de injerto contra anfitrión (p. ej., enfermedad de injerto contra anfitrión aguda durante el trasplante de médula ósea y similares) , enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, miastenia grave, y distrofia muscular) , enfermedades alérgicas (p. ej., dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos químicos (p. ej., anestésicos tales como la lidocaína) , y similares) , asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (p. ej., cáncer) , leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican la infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque con incompatibilidad de grupos sanguíneos durante la transfusión sanguínea, y enfermedades neurodegenerativas (p. ej., Enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, Enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica) , y similares.

En lo últimos años, se ha informado de que un agonista de EDG-1 es útil como inmunosupresor. Sin embargo, no hay descripción de que el agonista o antagonista de EDG-6 sea útil como inmunosupresor (véase el Documento de Patente 1: documento WO 03/061567) .

Por otra parte, se describe que un compuesto representado por la fórmula (S) : 45

s

donde ArS representa fenilo o naftilo; AS representa carboxi, o similares; nrepresenta 2, 3, o 4; R1S yR2S representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, Alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R3S representa un átomo de hidrógeno o C1-4 alquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 hidroxi o átomos de halógeno; R4Ss representan cada uno independientemente hidroxi, un átomo de halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3azetidincarboxílico, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se elige entre

ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilato de etilo, monohidrato de ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, hidrocloruro de ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilato de sodio, 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxilato de potasio, sal hemicálcica de 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, y 1-oxido de ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agonista de EDG-1, un agonista de EDG-6 y/o un agonista de EDG-8.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que es un agonista de EDG-1.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde la enfermedad relacionada con EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8 es el rechazo en el trasplante de un órgano, tejidos, y/o células, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad alérgica, asma, fallo multiorgánico, lesión por isquemia-reperfusión, tumores malignos, y/o enfermedad neurodegenerativa.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde el rechazo en el trasplante de órganos, tejidos, y/o células es un rechazo en el trasplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, vascular, médula, hueso, células de médula ósea, células neuronales, y/o células de los islotes pancreáticos; la enfermedad autoinmunitaria es una enfermedad del colágeno, lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes autoinmunitaria, fibrosis pulmonar, y/o fibrosis hepática, y la enfermedad alérgica es la dermatitis atópica, la enfermedad por polen, y/o la alergia alimentaria.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente inmunosupresor y/o un agente que ocasiona linfopenia.

10. Un agente que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo, combinado con uno o al menos dos agentes seleccionados del grupo que consiste en un antimetabolito, un agente alquilante, un inhibidor de la activación de células T, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de la señal de proliferación, un esteroide, un agente inmunosupresor, un anticuerpo utilizado en la supresión inmunitaria, un agente para el tratamiento del rechazo, un antibiótico, un agente antiviral, y un agente antifúngico.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con EDG-1, EDG-6 y/o EDG-8.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma N-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un éster del mismo, para su uso como agente inmunosupresor y/o agente que ocasiona linfopenia.

13. Un cristal de ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3-azetidincarboxílico, que tiene un ángulo de difracción 28 a 8, 427, 9, 312, 10, 428, 11, 834, 12, 651, 15, 129, 16, 792, 17, 772, 18, 286, 18, 771, 19, 267, 19, 912, 21, 157, 21, 525, 22, 224, 22, 716, 23, 432, 23, 915, 25, 355, 26, 417 y 27, 048 en el espectro de difracción de rayos X de polvo y/o espectro de resonancia de absorción de infrarrojos a 3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993 y 489 cm-1,

14. Un cristal de monohidrato de ácido 1- ({6-[ (2-metoxi-4-propilbencil) oxi]-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil}metil) -3azetidincarboxílico, que tiene un ángulo de difracción 28 a 8, 854, 11, 144, 11, 511, 12, 133, 13, 281, 13, 986, 14, 490, 15, 264, 17, 413, 18, 584, 18, 730, 19, 285, 19, 875, 20, 963, 22, 223, 22, 440, 23, 840, 23, 988, 24, 900 y 25, 113 espectro de difracción de rayos X de polvo.

15. Un cristal de monohidrato de ácido 1- ({6-