CONJUGADOS DE CARBOHIDRATOS PARA PREVENIR EL ABUSO DE SUSTANCIAS CONTROLADAS.

Conjugados de carbohidratos para prevenir el abuso de sustancias controladas Referencia cruzada y solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU 60/439.468, presentada el 13 de enero de 2003, y en la presente se incorpora como referencia en su totalidad. Antecedentes de la invención (i) Campo de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticos y, más en concreto, a sustancias controladas que están unidas covalentemente a un resto químico y, por ello, se convierten en farmacéuticamente inactivas hasta que son degradadas por medios enzimáticos y/o químicos de una manera dependiente del tiempo tras la administración oral. La liberación retrasada desde el conjugado evita la subida brusca de los niveles del fármaco y proporciona una liberación gradual a lo largo de un periodo de tiempo largo. Las condiciones enzimáticas y/o químicas necesarias para la liberación de la sustancia controlada no están presentes o tienen una actividad mínima cuando el nuevo compuesto farmacéutico se introduce por vía nasal, inhalado, o inyectado; por tanto, también se evitan las subidas bruscas cuando se administra a través de estas vías. Es menos probable que se abuse de las sustancias controladas con estas nuevas propiedades debido a que se ha disminuido el efecto de subidón de la sustancia controlada modificada. Por consiguiente, el valor terapéutico de estos productos farmacéuticos se potencia disminuyendo la euforia mientras que se aumenta la duración del efecto analgésico. (ii) Descripción de la técnica relacionada Una serie de compuestos farmacológicamente útiles también son sustancias controladas de las que se abusa con frecuencia. En particular, a lo largo de las últimas décadas cada vez se ha abusado más de los analgésicos que se recetan para el tratamiento del dolor agudo y crónico. Por ejemplo, el aumento de las recetas de oxicodona en los últimos años ha conducido a un abuso extendido de este fármaco en ciertas áreas de EEUU. Las anfetaminas son otro ejemplo de sustancia controlada con importantes usos farmacológicos que también es muy adictiva y de la cual se abusa con frecuencia. Se han realizado muchos esfuerzos en la investigación para desarrollar nuevos compuestos con los beneficios farmacológicos de estos fármacos, pero que sean menos adictivos o que sea menos probable que se abuse de ellos. La necesidad de narcóticos seguros en la calle se ha puesto de reflejo recientemente por la gran cantidad de problemas asociados con el analgésico de larga duración OxyContin, una forma de liberación extendida de la oxicodona. Numerosos artículos en los medios de comunicación han indicado que cada vez con más frecuencia se abusa de este potente narcótico que contiene altos niveles de oxicodona formulada en una matriz de liberación extendida. El problema se resumió recientemente en el siguiente extracto de una página web del National Institute for Drug Abuse (NIDA): Una diversidad de fuentes, que incluye el Grupo de Trabajo Epidemiológico de Comunidades del propio NIDA, una red de epidemiólogos e investigadores de 21 áreas metropolitanas importantes de EEUU, que controlan e informan sobre las tendencias a nivel de comunidades en la cuestión del abuso de fármacos, han descubierto que la gente está cortocircuitando la forma de liberación en el tiempo de esta medicación masticando, triturando o disolviendo las píldoras. Masticar o triturar el fármaco recetado corrompe o frustra su protección de liberación en el tiempo, permitiendo a los usuarios experimentar una euforia rápida e intensa que no se produce cuando se toma en la forma que fue diseñada y recetada. Tras haber triturado las píldoras, los individuos se las inyectan, las inhalan o las toman por vía oral, a menudo con otras píldores, marihuana o alcohol. Aunque las vías de administración mediante inyección y esnifado son las que más se asocian al abuso de fármacos, un estudio de la Drug Enforcement Administration (DEA) ha descubierto que la amplia mayoría de las 110 personas que en los últimos dos años han sufrido una sobredosis de OxyContin tomaron el fármaco por vía oral, y no esnifando o inyectándose un comprimido triturado (véase ADAW, 19 de noviembre de 2001). La liberación rápida de la medicación en personas que no son tolerantes puede ser fatal. El documento WO 02/094173 describe una forma de dosificación que incluye sustancias adheridas al agente terapéutico que son solubles en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación de esta patente están encapsuladas o modificada con sustancias o enlaces lábiles frente a ácidos que son particularmente susceptibles a las enzimas gástricas. Sumario de la invención La invención proporciona una versión segura en la calle de una sustancia controlada que permite los efectos terapéuticamente beneficiosos de la sustancia, mientras que reduce o elimina los efectos eufóricos que conducen al abuso de la sustancia. 2   Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sustancia controlada; y un carbohidrato unido covalentemente a dicha sustancia controlada de una manera que hace que dicha sustancia controlada sea farmacológicamente inactiva o que disminuya sustancialmente su actividad, en la que la sustancia controlada se selecciona del grupo que comprende codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, metadona, morfina, oxicodona, propoxifeno, sufentanilo, anfetamina y metilfenidato, y en la que el carbohidrato comprende menos de 10 carbohidratos individuales. Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la composición descrita anteriormente para la preparación de un medicamento oral para administrar una sustancia controlada a un paciente para obtener un efecto terapéutico, pero ningún efecto eufórico sustancial. Según un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la composición de cualquier reivindicación anterior para la preparación de un medicamento de administración por vía parenteral, para administrar una sustancia controlada a un paciente obtener un efecto terapéutico, pero ningún efecto eufórico sustancial. Según un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la composición de cualquier reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para evitar el efecto eufórico de una sustancia controlada, que comprende proporcionar una sustancia controlada unida covalentemente a un carbohidrato. La invención proporciona una sustancia controlada que ha sido químicamente modificada para que libere la sustancia controlada sólo bajo condiciones seleccionadas que no producen o que reducen el efecto eufórico. Otra característica de la invención permite que la liberación se produzca a una velocidad controlada que no produce o que reduce el efecto eufórico. Otra realización proporciona una sustancia de liberación controlada químicamente modificada que es inactiva y resistente a la absorción hasta que se degrada por medios químicos o enzimáticos en el emplazamiento diana deseado, tal como bajo las condiciones ácidas del estómago y/o la actividad enzimática presente en el tracto gastrointestinal. En una realización preferida, la degradación no se produce hasta que el conjugado ha pasado hacia el colon. Una realización de la invención proporciona una composición que es resistente al abuso por vía oral mediante la modificación covalente de la sustancia hasta que esté disponible para la absorción. En otra realización de la invención, la sustancia de liberación controlada químicamente modificada se libera en el colon o en la corriente sanguínea, a una velocidad controlada que reduce o que no produce un efecto eufórico. En una realización, la invención comprende una sustancia controlada que se ha convertido en inactiva o sustancialmente inactiva, en la que dicha sustancia controlada está unida covalentemente al resto químico. En una realización preferida, el resto químico es un carbohidrato, más preferiblemente una cadena de carbohidrato. La cadena de carbohidrato preferiblemente comprende entre 2 y 50 grupos carbohidrato, más preferiblemente la cadena de carbohidrato tiene entre 2 y 10 grupos carbohidrato. Lo más preferiblemente, el carbohidrato tiene entre 2 y 5 grupos carbohidrato. En otra realización, el carbohidrato está unido a un péptido, y la sustancia controlada está unida al carbohidrato o al péptido. En otra realización, la invención comprende una sustancia controlada que se ha convertido en inactiva o sustancialmente inactiva, en la sustancia controlada está unida covalentemente al carbohidrato, que se degrada bajo las condiciones del colon, proporcionando con ello protección para el agente activo (sustancia) a través del estómago. En una composición... [Seguir leyendo]

un carbohidrato unido covalentemente a dicha sustancia controlada de una manera que hace que dicha sustancia controlada sea farmacológicamente inactiva o que disminuya sustancialmente su actividad; en la que la sustancia controlada se selecciona del grupo que comprende codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, metadona, morfina, oxicodona, propoxifeno, sufentanilo, anfetamina y metilfenidato, y en la que el carbohidrato comprende menos de 10 carbohidratos individuales. 2.- La composición según la reivindicación 1, en la que dicho carbohidrato es un azúcar. 3.- La composición según la reivindicación 2, en la que dicho azúcar se selecciona de ribofuranosa, ribosa, galactosa, galactopiranosa, xilosa, manofuranosa, o sus combinaciones. 4.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el carbohidrato comprende menos de 5 carbohidratos individuales. 5.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el carbohidrato comprende 4 carbohidratos individuales. 6.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el carbohidrato comprende 3 carbohidratos individuales. 7.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el carbohidrato comprende 2 carbohidratos individuales. 8.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que el carbohidrato comprende un único carbohidrato. 9.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que dicho carbohidrato es ribofuranosa. 10.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que dicho carbohidrato está unido a dicha sustancia controlada mediante un enlace éster o carbonato. 11.- La composición según cualquier reivindicación anterior, en la que dicha sustancia controlada es codeína. 12.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es fentanilo. 13.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es hidrocodona. 14.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es hidromorfona. 15.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es levorfanol. 16.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es metadona. 17.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es morfina. 18.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es oxicodona. 19.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es propoxifeno. 20.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicho analgésico es sufentanilo. 21.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicha sustancia controlada es anfetamina. 22.- La composición según las reivindicaciones 1-10, en la que dicha sustancia controlada es metilfenidato. 23.- La composición según cualquier reivindicación anterior, que es resistente a la liberación de dicha sustancia controlada en una forma farmacológicamente activa cuando se administra mediante inyección parenteral, disminuyendo o evitando con ello un efecto eufórico. 24.- La composición de las reivindicaciones 1-22, que libera dicha sustancia controlada en una forma farmacológicamente activa cuando se administra a un paciente humano mediante la vía oral. 25.- La composición de las reivindicaciones 1-22, que es resistente a la liberación y/o a la absorción de dicha   sustancia controlada en una forma farmacológicamente activa cuando se administra mediante la vía intrasanasal, disminuyendo o evitando con ello un efecto eufórico. 26.- La composición de las reivindicaciones 1-22, que es resistente a la liberación y/o a la absorción de dicha sustancia controlada en una forma farmacológicamente activa cuando se administra mediante inhalación, disminuyendo o evitando con ello un efecto eufórico. 27.- La composición de las reivindicaciones 1-22, en la que dicha sustancia controlada se libera en forma activa en presencia del ácido en el estómago, o en presencia de las enzimas en el tracto intestinal o en el suero sanguíneo. 28.- La composición de las reivindicaciones 1-22, formulada para la administración oral, en la que dicha sustancia controlada se libera en forma activa en presencia del ácido presente en el estómago, o en presencia de las enzimas presentes en el tracto intestinal. 29.- La composición de las reivindicaciones 1-22, que es resistente a la absorción a través de la barrera hematoencefálica de dicha sustancia controlada en una forma farmacológicamente activa cuando se administra mediante inyección parenteral, disminuyendo o evitando con ello un efecto eufórico. 30.- La composición según cualquier reivindicación anterior, para su uso como medicamento oral para administrar una sustancia controlada a un paciente para obtener un efecto terapéutico, pero no un efecto eufórico sustancial. 31.- La composición según cualquier reivindicación anterior, para su uso como medicamento administrado por vía parenteral para administrar una sustancia controlada a un paciente para obtener un efecto terapéutico, pero no un efecto eufórico sustancial. 32.- La composición según cualquier reivindicación anterior, para su uso como medicamento oral para prevenir el efecto eufórico de una sustancia controlada, que comprende proporcionar una sustancia controlada unida covalentemente a un carbohidrato. 16   17   18   19     21