Sistema de administración de fármacos por dosis controladas.

Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una perla de liberación inmediata que comprende al menos una sal de anfetamina;

(b) una primera perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de anfetamina; y

(c) una segunda perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de anfetamina;

en donde la primera perla de liberación retardada provee liberación por pulsos de al menos una sal de anfetamina y la segunda perla de liberación retardada provee liberación sostenida de al menos una sal de anfetamina.

Sistema de administración de fármacos por dosis controladas Antecedentes de la invención

Tradicionalmente, los sistemas de administración de fármacos se han enfocado en la entrega constante/sostenida de fármaco con el objetivo de minimizar los picos y valles de las concentraciones de fármacos en el cuerpo con el fin de optimizar la eficacia del fármaco y reducir los efectos adversos. También pueden esperarse una frecuencia de dosificación reducida y un cumplimiento mejorado del paciente para sistemas de administración de fármacos de liberación constante/sostenida, en comparación con las preparaciones de liberación inmediata. Sin embargo, para ciertos fármacos, la administración por liberación sostenida no es adecuada y es afectada por los siguientes factores:

Metabolismo de primer paso: Algunos fármacos, tales como los |3-bloqueadores, el (3-estradiol y las salicilamida, experimentan extenso metabolismo de primer paso y requieren una entrada rápida de fármaco para saturar las enzimas metabolizantes con el fin de minimizar el metabolismo presistémico. Así, un método oral constante/sostenido de administración daría como resultado una biodisponibilidad oral reducida.

Tolerancia biológica: Los perfiles en plasma de fármaco con liberación continua son acompañados frecuentemente por una declinación en el efecto farmacoterapéutico del fármaco, por ejemplo, tolerancia biológica de la nitroglicerina transdérmica.

Cronofarmacología y ritmos circadianos: Los ritmos circadianos en ciertas funciones fisiológicas están bien establecidos. Se ha reconocido que la aparición de un síntoma o enfermedad puede ocurrir durante periodos específicos de tiempo del día de 24 horas, por ejemplo, los ataques de asma y angina pectoris suceden más frecuentemente en las horas de la mañana (Lemmer, B, J Controlled Release. 1991; 16:63-74; Lemmer B, Pulsatile Drug Delivery: Current Applications and Future Trends (R Gurney, HE Junginger, NA Peppeas, eds.) 1993; 11-24).

Necesidad terapéutica local: Para el tratamiento de trastornos locales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, la administración de compuestos al sitio de inflamación sin pérdidas de vida a la absorción en el intestino delgado es altamente deseable para alcanzar el efecto terapéutico y para minimizar los efectos laterales.

Irritación gástrica o inestabilidad del fármaco en el fluido gástrico: Para compuestos con irritación gástrica o inestabilidad química en el fluido gástrico, el uso de una preparación de liberación sostenida puede exacerbar la irritación gástrica y la inestabilidad química en el fluido gástrico.

Diferencias de absorción de fármaco en diversos segmentos gastrointestinales: En general, la absorción de fármacos es moderadamente lenta en el estomago, rápida en el intestino delgado, y agudamente declinante en el intestino grueso. La compensación de las características de absorción cambiantes en el tracto gastrointestinal puede ser importante para algunos fármacos. Por ejemplo, es racional que un sistema de administración bombee el fármaco mucho más rápido cuando el sistema alcanza el segmento distal del intestino, para evitar la pérdida del fármaco en las heces.

Los sistemas de administración de dosis por pulsación, preparados bien sean como formulaciones unitarias individuales o múltiples, y que son capaces de liberar el fármaco después de un tiempo predeterminado, se han estudiado para afrontar las áreas problemáticas antes mencionadas para las preparaciones de liberación sostenida. Estos mismos factores son también problemáticos en el desarrollo de formulaciones de dosis por pulsación. Por ejemplo, los tiempos de tránsito gastrointestinal varían no solamente de paciente a paciente sino también dentro de un paciente como resultado de la ingesta de alimentos, estrés y enfermedad; así un sistema de liberación pulsada de una unidad individual puede exhibir una variabilidad más alta en comparación con un sistema unitario múltiple. Adicionalmente, la formación en capas de fármacos o construcción de núcleos para sistemas unitarios múltiples es un proceso que consume tiempo y difícil de optimizar. Particularmente retador para los científicos de la formulación ha sido superar dos problemas conflictivos para el desarrollo de la formulación por pulsos, esto es, el tiempo de espera y la liberación rápida.

Se han utilizado diversos materiales entéricos, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa, hidroxipropil metil celulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, y los polímeros acrílicos EUDRAGIT®, como recubrimientos enterosolubles gastrorresistentes para liberación por pulsos de fármacos individuales en el intestino (Xu X and Lee P, Pharm Res. 1993; 1(8): 1144 - 1152). Los materiales entéricos, los cuales son solubles a valores de pH más altos son utilizados frecuentemente para sistemas de administración específicos para el colon. Debido a sus atributos dependientes del pH y la incertidumbre del tiempo de retención gástrica, el comportamiento in vivo así como la variabilidad Ínter e intrasujeto son preocupaciones principales para el uso de sistemas con recubrimiento gástrico como liberación controlada en el tiempo de fármacos.

Se ha utilizado un recubrimiento retardante, hinchable hidrofílico para sistemas de liberación retardada orales (Gazzaniga et al., Eur J Pharm Biopharm. 1994; 4(4):246-25; Gazzaniga et al., S.T.P. Pharma Sciences. 1996; 5(1):83-88). Se ha demostrado que el tiempo de espera está relacionado linealmente con la ganancia de peso con el recubrimiento y la liberación del fármaco fue independiente del pH.

Las barreras de hidroxipropil metilcelulosa con características erosionables y/o gelificables formadas utilizando tecnología de recubrimiento por presión para formas de dosificación en tabletas han sido descritas para alcanzar liberaciones programadas con el tiempo de fármacos (Conte et al., Biomaterials. 1993; 14(13):117-123). Las variables para formulación de barrera (tales como el grado de hidroxipropil metilcelulosa, excipientes solubles en agua e insolubles en agua) alteró significativamente el tiempo de espera y la rata de liberación desde los núcleos centrales.

Se han utilizado grados especiales de los hidroxipropil metilcelulosa, por ejemplo, METOLOSE® 6SH, 9SH (Shin-Etsu Ltd., Japón), y METHOCEL® F4M (Dow Chemical Company, Estados Unidos) como material de matriz hidrofílica para alcanzar liberación bimodal de fármacos para varios fármacos, esto es, aspirina, ibuprofeno y adinazolam (WO 87/44). La liberación bimodal es caracterizada por una liberación inicial rápida, seguida por un período de liberación constante, y luego por una segunda liberación rápida de fármaco.

Las tabletas o cápsulas recubiertas con una capa de surfactante de cera hidrófobo, hechas a partir de una dispersión acuosa de cera de carnauba, cera de abejas, polioxietilen sorbitan monooleato, e hidroxipropil metilcelulosa se han utilizado para la liberación rápida de fármacos después de un tiempo de espera predeterminado. Sin embargo, aunque se alcanzó un tiempo de espera de dos horas para el fármaco modelo teofilina a un nivel de concentración más alto (6%), se requirieron tres horas para una liberación completa del la teofilina después del tiempo de espera (Walia et al., Pharm Dev Tech. 1998; 3(1 ):13-113)

Un sistema de administración de fármaco de liberación sostenida está descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4, 871,549. Cuando este sistema es colocado en un medio de disolución o en el tracto gastrointestinal, el influjo de agua y la expansión de volumen del agente de hinchamiento producen la explosión de la membrana permeable al agua. El fármaco se libera así después de un periodo de tiempo predeterminado.

El sistema de empujar-halar OROS® (Alza Company) ha sido desarrollado para la administración por pulsos de fármacos solubles en agua e insolubles en agua (Theeuwes, Drug Dev Ind Pharm. 1983; 9(7):1331 -1357; Theeuwes F, Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application (LF Prescott and WS Nimmos eds.) 1989; 323-34), por ejemplo, el sistema OROS- CT® y está basado en las propiedades de hinchamiento de un compartimiento de núcleo osmótico que provee una liberación de fármaco independiente del pH, controlada en el tiempo.

La forma de dosificación PULSINCAP® libera su contenido de fármaco a un tiempo bien sea predeterminado o en un sitio específico (por ejemplo colon) en el tracto gastrointestinal (WO 9/9168). La formulación del fármaco está contenida dentro del cuerpo de una cápsula insoluble en agua y está sellado con un tapón de hidrogel. Por administración oral, la tapa de la cápsula se disuelve en los jugos gástricos y el tapón de hidrogel se hincha.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una perla de liberación inmediata que comprende al menos una sal de anfetamina;

(b) una primera perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de anfetamina; y

(c) una segunda perla de liberación retardada que comprende al menos una sal de anfetamina;

en donde la primera perla de liberación retardada provee liberación por pulsos de al menos una sal de anfetamina y la segunda perla de liberación retardada provee liberación sostenida de al menos una sal de anfetamina.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la primera perla de liberación retardada y la segunda perla de liberación retardada comprenden un recubrimiento entérico.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el recubrimiento entérico es dependiente del pH.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la primera perla de liberación retardada y la segunda perla de liberación retardada comprenden los mismos o diferentes recubrimientos entéricos.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es bioequivalente a ADDERALL®XR seguida por una formulación de anfetamina de liberación inmediata administrada 8 horas después del ADDERALL®XR; en donde la dosificación combinada del ADDERALL®XR y la formulación de liberación inmediata es igual a la dosificación de la composición farmacéutica.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano da como resultado una Cmax de la d-anfetamina de aproximadamente 5 ng/ml.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el área bajo la curva de la d-anfetamina desde tiempo al tiempo final medido (AUC.f¡nai) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 158 ng-hr/ml, y/o en donde el área bajo la curva de l-anfetamina desde tiempo a tiempo infinito (AUC-¡nf) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 185 ng-hr/ml.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la Tmax de la d-anfetamina es aproximadamente 8.2 horas después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la Cmax de la l-anfetamina después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 15 ng/ml.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el área de la l-anfetamina bajo la curva desde el tiempo hasta el tiempo final medido (AUC-f¡nai) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 354 ng-hr/ml, y/o en donde el área bajo la curva de la l-anfetamina desde tiempo hasta tiempo infinito (AUC-¡nf) después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano es aproximadamente 373 ng-hr/ml.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde Tmax de la l-anfetamina es aproximadamente 8.4 horas después de la administración de una dosis de 37.5 mg de la composición farmacéutica a un paciente humano.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la perla de liberación inmediata y al menos una perla de liberación retardada están presentes en un núcleo sencillo o están presentes en diferentes núcleos.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la al menos una sal de anfetamina está colocada como recubrimiento sobre un núcleo, o en donde la al menos una sal de anfetamina está incorporada en un núcleo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, la cual comprende adicionalmente una capa protectora sobre al menos un recubrimiento entérico, y/o la cual comprende adicionalmente una capa protectora entre la sal de anfetamina y al menos un recubrimiento entérico.

15. La composición de la reivindicación 5, en donde la cantidad de al menos una sal de anfetamina es aproximadamente 12.5 mg, 18.75 mg, 25 mg, 31.25 mg, 37.5 mg, 43.75 mg, 5 mg o 75 mg.