Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas.

Un conjugado que comprende una sustancia controlada covalentemente enlazada a un péptido o aminoácido seleccionado del grupo que consiste de:

poliserina-naltrexona en donde la naltrexona se enlaza a la poliserina mediante un enlace carbonato; gluanfetamina de fórmula (I):

glu-glu-anfetamina;

ser-anfetamina;

phe-anfetamina;

conjugados de hidrocodona u oxicodona de la Fórmula (II)

en donde R es OH para oxicodona o R es H para hidrocodona, y R" es -CH2CH2CO2H (Glu), -CH2CH2CH2CH2NH2 (Lys), -CH2CH(CH3)2(Leu), -H (Gli) o -CH2 H (Ser);

pro-hidrocodona en donde el C-terminal de la prolina se une a la posición 6-O de la hidrocodona;

conjugados seleccionados de glu-pro-hidrocodona, glu-leu-hidrocodona y ala-pro-hidrocodona donde la hidrocodona se ata mediante el nitrógeno al residuo de aminoácido;

glu-glu-hidrocodona;

glu-glu-glu-hidrocodona;

pro-pro-glu-hidrocodona;

gly-gly-leu-hidrocodona;

phe-hidrocodona;

ile-hidrocodona;

ala-pro-hidrocodona;

gly-gly-glu-hidrocodona;

gly-gly-ile-hidrocodona;

gly-gly-phe-hidrocodona;

gly-gly-aib-hidrocodona;

gly-leu-ile-hidrocodona;

gly-phe-ile-hidrocodona;

gly-leu-leu-hidrocodona;

gly-phe-leu-hidrocodona;

leu-pro-gl u-hidrocodona;

leu-pro-leu-hidrocodona;

Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas Antecedentes de la invención:

(i) Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos novedosos y más particularmente a sustancias controladas que se enlazan covalentemente a una porción química y así se inactivan farmacéuticamente hasta que se rompen por medios enzimáticos y/o químicos de una manera dependiente del tiempo después de la administración oral. La liberación demorada del conjugado previene picos de niveles de fármaco y permite la liberación gradual durante un período de tiempo extendido prolongado. Las condiciones enzimáticas y/o químicas necesarias para la liberación de la sustancia controlada no están presentes o tienen mínima actividad cuando el compuesto farmacéutico novedoso se introduce nasalmente, inhalado,

o inyectado, así, además previene los picos cuando se administra por estas rutas. Las sustancias controladas con estas propiedades novedosas tienen menos probabilidades de abuso debido a un efecto de "prisa" disminuido de la sustancia controlada modificada. Consecuentemente, el valor terapéutico de estos productos farmacéuticos aumenta al disminuir la euforia mientras aumentan la duración del efecto analgésico.

(ii) Descripción de la técnica relacionada

Ciertos agentes activos covalentemente unidos a una porción química se han descrito en la técnica. Por ejemplo, Hughes y otros desarrollaron un sistema de liberación de fármaco que comprende la conjugación de aminoácidos y péptidos lipídicos a morfina. El sistema utilizó aminoácidos con cadenas de hidrocarbono largas para aumentar el paso del compuesto activo a través de las membranas biológicas. El documento investiga la habilidad de los aminoácidos y péptidos lipídicos para mejorar la absorción oral de morfina.

La conjugación de agentes activos para proteínas se describió enUS3843696, US4025501, US3878187 y EP10827502. Todas estas referencias se dirigen hacia el acoplamiento de un agente activo a un antígeno para generar anticuerpos hacia el agente activo respectivo. Tales conjugados no se pretende sean como una forma de dosificación oral para proporcionar beneficio terapéutico para un paciente.

Se desarrolló un conjugado que comprende un dipéptido acoplado a un fármaco para VIH para mejorar las características de transporte del fármaco. Kuchimanchi y otros desarrollaron un conjugado de diglicina o ácido diaspártico con el agente anti-VIH, cosalano. Anteriormente la biodisponibilidad oral del compuesto era muy baja y los investigadores encontraron que el conjugado mejoró la absorción intestinal.

Bennett y otros 1988 reportaron un profármaco con múltiples compuestos de agentes activos unidos a un único compuesto polimérico tal como un péptido largo. Estos trabajadores fueron capaces de obtener una velocidad de liberación de orden cero para ciertos fármacos. La velocidad de liberación del fármaco se dijo era dependiente de su difusión a través de la matriz de polímero y por lo tanto el sistema promovía la liberación a largo-plazo del fármaco.

Un número de compuestos farmacológicamente útiles son además sustancias controladas comúnmente abusadas. En particular, el abuso de los analgésicos que se prescriben para el manejo del dolor agudo y crónico ha aumentado durante las últimas décadas. Por ejemplo, el aumento en la prescripción de oxicodona en los últimos pocos años llevó al abuso extendido de este fármaco. Las anfetaminas son otro ejemplo de sustancias controladas con usos farmacológicos importantes que son altamente adictivas y comúnmente abusadas.

Hay considerable información fácilmente disponible a los individuos que enseña cómo derivar formas purificadas de las sustancias controladas a partir de productos de prescripción. Estas técnicas están simples y bien descritas en múltiples sitios de red. La mayoría de estos procedimientos usan agua fría, aunque se describen, agua caliente, cambios en el pH y otros disolventes. Los ejemplos de estos procedimientos se describen más abajo.

La descripción de estos procedimientos se encontró en la red en febrero del 2003 en http://codeine.50g.com/info/extraction.html#ex.coldw y se parafrasea más abajo. La extracción en agua fría se usa para extraer una sustancia opiato/opioide a partir de combinaciones de tabletas. Este método subvierte el hecho de que los opiatos son generalmente muy solubles en agua fría, mientras el paracetamol, la aspirina, y el ibuprofeno son solamente muy ligeramente solubles. Estas técnicas son lo suficientemente sofisticadas para reconocer que la pseudoefedrina y la

cafeína son solubles en agua y permanecerán en la solución y que las tabletas dispersas hacen difícil extraer sustancias secundarias. La descripción de los equipos requeridos deja claro que estos procedimientos hacen el abuso fácilmente disponible. Los equipos incluyen un mínimo de dos vasos o tazas, filtros de papel (sirven filtros de café no blanqueados) y un vaso de medida. Las porciones de los procedimientos se proporcionan más abajo:

1. Triture las tabletas y disuélvalas en agua fría (20 º C) .

2. Enfríe la solución hasta aproximadamente 5 º C agitando ocasionalmente.

3. Deje la solución en un lugar frío por aproximadamente 20 minutos.

4. Humedezca el filtro (s) con agua muy fría para prevenir que absorban la solución y colóquelo en el vaso. Pegue una banda elástica/de goma alrededor del contenedor para mantener el filtro en su lugar.

5. Vierta la solución a través del filtro para obtener por filtrado la sustancia secundaria a partir de la codeína.

6. Deseche los filtros usados con los remanentes sólidos de sustancia secundaria.

Sin embargo, cuando se vio que estos procedimientos no proporcionaban suficiente rendimiento se diseñaron métodos mejorados para extraer la codeína que simplemente requieren la adición de cloroformo o solventes similares tales como el cloruro de metileno. Esta técnica usa métodos que alteran los aspectos de pH de la solución para mejorar la extracción e incluso proporciona instrucciones en como re-salar el producto. Las porciones del procedimiento se describen más abajo.

1. Coloque T3's u otro producto APAP/codeína sin triturar en un vaso pequeño o recipiente y cúbralo con agua destilada suficiente de forma que las pastillas se descompongan en una pasta fina.

2. Añada carbonato de sodio seco para reducir el fosfato de codeína a codeína base. El pH de la mezcla debe ser aproximadamente 11 o mayor.

3. Vierta la mezcla en una cacerola de pírex y enjuague el recipiente con unos pocos ml de agua destilada y añada el agua de enjuague a la mezcla en la cacerola.

4. Envuelva en material seco en un filtro de café y muela la pasta.

5. Vierta la mezcla seca triturada en una botella de cristal con una tapa de rosca y vierta dentro suficiente cloroformo para cubrirlo completamente.

6. Agite y filtre.

Mientras ha habido considerables esfuerzos para proporcionar sustancias controladas que son resistentes al abuso los productos actuales fallan en alcanzar la estabilidad requerida para prevenir el abuso. La presente invención sin embargo, proporciona métodos y composiciones que retienen su estabilidad aun cuando se someten a métodos de abuso actuales, y por lo tanto proporcionan un producto muy necesitado pero menos adictivo y/o menos propenso al abuso.

Resumen de la invención Así, existe una clara necesidad en la técnica de versiones más "seguras en la calle" de sustancias controladas, que permitirían obtener los efectos terapéuticamente beneficios de estas sustancias por un lado mientras evitan los efectos de euforia que llevan al abuso de sustancia por otro lado. Es, por lo tanto, un objetivo primario de la presente invención cumplir esta necesidad al proporcionar sustancias controladas que se modifican químicamente para liberarse solamente bajo las condiciones seleccionadas y, aún después, solamente a una velocidad controlada que no produce un efecto de euforia.

Más particularmente, es un objetivo de la presente invención proporcionar sustancias de liberación controlada químicamente modificadas que son ellas mismas inactivas y resistentes a la absorción hasta que se rompen por medios químicos o enzimáticos en la localización objetivo deseada, tal como por ejemplo bajo las condiciones ácidas del estómago y/o la actividad enzimática presente en el tracto gastrointestinal.

Es otro objetivo de la invención proporcionar sustancias de liberación controlada químicamente modificadas que se liberan solamente en el suero sanguíneo, nuevamente... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado que comprende una sustancia controlada covalentemente enlazada a un péptido o aminoácido seleccionado del grupo que consiste de:

poliserina-naltrexona en donde la naltrexona se enlaza a la poliserina mediante un enlace carbonato; gluanfetamina de fórmula (I) :

glu-glu-anfetamina; ser-anfetamina; phe-anfetamina;

conjugados de hidrocodona u oxicodona de la Fórmula (II)

en donde R es OH para oxicodona o R es H para hidrocodona, y R" es -CH2CH2CO2H (Glu) , -CH2CH2CH2CH2NH2 (Lys) , -CH2CH (CH3) 2 (Leu) , -H (Gli) o -CH2 H (Ser) ; pro-hidrocodona en donde el C-terminal de la prolina se une a la posición 6-O de la hidrocodona;

conjugados seleccionados de glu-pro-hidrocodona, glu-leu-hidrocodona y ala-pro-hidrocodona donde la hidrocodona se ata mediante el nitrógeno al residuo de aminoácido; glu-glu-hidrocodona; glu-glu-glu-hidrocodona; pro-pro-glu-hidrocodona;

gly-gly-leu-hidrocodona; phe-hidrocodona; ile-hidrocodona; ala-pro-hidrocodona; gly-gly-glu-hidrocodona;

gly-gly-ile-hidrocodona; gly-gly-phe-hidrocodona; gly-gly-aib-hidrocodona; gly-leu-ile-hidrocodona; gly-phe-ile-hidrocodona;

gly-leu-leu-hidrocodona; gly-phe-leu-hidrocodona; leu-pro-gl u-hidrocodona; leu-pro-leu-hidrocodona;

leu-pro-phe-hidrocodona; pro-pro-glu-hidrocodona; pro-pro-leu-hidrocodona; pro-pro-ile-hidrocodona;

pro-pro-phe-hidrocodona; glu-glu-glu-hidrocodona; leu-leu-glu-hidrocodona; leu-leu-leu-hidrocodona; glu-glu-glu-glu-glu-hidrocodona;

gly-gly-gly-gly-leu-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-ile-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-aib-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-phe-hidrocodona; gly-gly-glu-glu-glu-hidrocodona;

glu-glu-gly-gly-aib-hidrocodona; glu-gu-gly-gly-leu-hidrocodona; y glu-glu-gly-gly-ile-hidrocodona.

2. El conjugado de la reivindicación 1, en donde el conjugado es poliserina-naltrexona, y la naltrexona está enlazada a 20 la poliserina mediante un enlace carbonato.

3. El conjugado de la reivindicación 1, en donde el conjugado se selecciona de glu-glu-anfetamina, ser-anfetamina y phe-anfetamina.

4. El conjugado de la reivindicación 1, en donde el conjugado se selecciona de glu-oxicodona y lisoxicodona.

5. El conjugado de la reivindicación 1, en donde el conjugado se selecciona de glu-hidrocodona; glu-pro-hidrocodona; glu-leu-hidrocodona; ala-pro-hidrocodona; glu-glu-hidrocodona; glu-glu-glu-hidrocondone; pro-pro-glu-hidrocodona; gly-gly-leu-hidrocodona; ser-hidrocodona; gly-hidrocodona; pro-hidrocodona; phe-hidrocodona; leu-hidrocodona; ile

hidrocodona; ala-pro-hidrocodona; gly-gly-glu-hidrocodona; gly-gly-ile-hidrocodona; gly-gly-phe-hidrocodona; glygly-aib-hidrocodona; gly-leu-ile-hidrocodona; gly-phe-ile-hidrocodona; gly-leu-leu-hidrocodona; gly-phe-leuhidrocodona; leu-pro-glu-hidrocodona; leu-pro-leu-hidrocodona; leu-pro-phe-hidrocodona; pro-pro-glu-hidrocodona; pro-pro-leu-hidrocodona; pro-pro-ile-ydrocodone; pro-pro-phe-hidrocodona; glu-glu-glu-hidrocodona; leu-leu-gluhidrocodona; leu-leu-leu-hidrocodona; glu-glu-glu-glu-glu-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-leu-hidrocodona; gly-gly-gly

gly-ile-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-aib-hidrocodona; gly-gly-gly-gly-phe-hidrocodona; gly-gly-glu-glu-gluhidrocodona; glu-glu-gly-gly-alb-hidrocodona; glu-gu-gly-gly-leu-hidrocodona; y glu-glu-gly-gly-ile-hidrocodona.

6. Una composición que comprende el conjugado de la Reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.