Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-lisina-d-anfetamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Compuestos de anfetamina resistentes al abuso Antecedentes de la invención

(i) Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones y a métodos para la administración y uso que comprenden anfetamina unida covalentemente a un resto químico, siendo el resto químico L-lisina.

La invención se refiere a compuestos constituidos por anfetamina unida covalentemente a un resto químico en una forma que reduce o elimina la actividad farmacológica de la anfetamina hasta su liberación. Los conjugados son estables en ensayos que estimulan los procedimientos que posiblemente son utilizados por los químicos ilegítimos 10 en su intento por liberar la anfetamina. La invención además proporciona composiciones para utilizar en la administración terapéutica de composiciones de anfetamina por administración oral. Además, la liberación de la anfetamina después de la administración oral se produce gradualmente durante un período de tiempo extendido eliminando de ese modo el refuerzo de los niveles farmacológicos. Cuando se ingiere en dosis por encima de la prescripción prevista, la biodisponibilidad de la anfetamina, incluyendo los niveles máximos y la cantidad total del 15 fármaco absorbido, se reduce sustancialmente. Esto disminuye el potencial de abuso de la anfetamina que a menudo acarrea el uso de dosis extremas (1 g o más por día) . Las composiciones también son resistentes al abuso por las vías de administración parenteral, tal como la "inyección" intravenosa, la "aspiración" intranasal o "fumar" por inhalación, que a menudo se emplean en el uso ilegal. La invención proporciona de este modo un tratamiento basado en estimulantes para ciertos trastornos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) que comúnmente se trata con anfetamina. El tratamiento del ADHD con las composiciones de la invención da como resultado una propensión al abuso sustancialmente disminuida en comparación con los tratamientos con estimulantes existentes.

(ii) Antecedentes de la invención

La invención está dirigida a compuestos conjugados de anfetamina, a composiciones y a métodos de fabricación y uso de los mismos. En particular, la invención está dirigida a una formulación de liberación sostenida/anti-abuso que mantiene su efectividad terapéutica cuando se administra por vía oral. La invención además se refiere a formulaciones que reducen o disminuyen el efecto eufórico manteniendo al mismo tiempo las concentraciones sanguíneas terapéuticamente efectivas después de la administración oral.

La anfetamina se prescribe para el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , obesidad y narcolepsia. La anfetamina y metanfetamina estimulan el sistema nervioso central y se han utilizado medicinalmente para tratar ADHD, narcolepsia y obesidad. Debido a sus efectos estimulantes, a menudo se abusa de la anfetamina y sus derivados (por ejemplo, análogos de anfetamina) . Similarmente, también a menudo se abusa de la p-metoxianfetamina, metilendioxianfetamina, 2, 5-dimetoxi-4metilanfetamina, 2, 4, 5-trimetoxianfetamina y 3, 4-metilendioximetanfetamina.

En niños con trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , se han utilizado potentes estimulantes del SNC durante varias décadas como tratamiento farmacológico administrados como único fármaco o como adyuvantes de la terapia de comportamiento. Si bien el metilfenidato (Ritalin) ha sido el estimulante más frecuentemente prescrito, el prototipo de la clase, la anfetamina (alfa-metilfenetilamina) se ha utilizado desde el principio y cada vez más en los últimos años. (Bradley C, Bowen M, "Amphetamine (Benzedrine) therapy of

children's behavior disorders." American Journal of Orthopsychiatr y 11: 92) (1941) .

El potencial de abuso de las anfetaminas es una desventaja principal para su uso. Este alto potencial de abuso ha ganado el status de Esquema II de conformidad con la Ley de Sustancias Controladas (CSA) . La clasificación Esquema II está reservada para aquellos fármacos que tienen uso médico aceptado pero tienen el mayor potencial de abuso. El potencial de abuso de la anfetamina se ha conocido por muchos años y la FDA exige la siguiente 45 advertencia en recuadro negro en el prospecto de los productos:

LAS ANFETAMINAS TIENEN UN ALTO POTENCIAL DE ABUSO. LA ADMINISTRACIÓN DE ANFETAMINAS DURANTE PERÍODOS DE TIEMPO PROLONGADOS PUEDE LLEVAR A LA DEPENDENCIA FARMACOLÓGICA Y DEBE EVITARSE. DEBE PRESTARSE PARTICULAR ATENCIÓN A LA POSIBILIDAD DE QUE LOS SUJETOS OBTENGAN ANFETAMINAS PARA USO NO TERAPÉUTICO O DISTRIBUCIÓN A OTROS, Y LOS FÍRMACOS

50 DEBEN SER PRESCRITOS O DISPENSADOS CON MODERACIÓN.

Además, desarrollos recientes en el abuso de productos farmacológicos de prescripción aumentan en forma creciente la preocupación acerca del abuso de la anfetamina prescrita para el ADHD. De manera similar al OxyContin, una formulación de liberación sostenida de un potente analgésico narcótico, Adderall XR® representa un producto con una incrementada propensión al abuso con respecto a los comprimidos de dosis única. La fuente de 55 esto se refiere a la mayor concentración de anfetamina en cada comprimido y el potencial de liberación de la cantidad completa del ingrediente farmacéutico activo al triturarlo. Por ello, como ocurre con OxyContin, puede ser

posible que los abusadores de sustancias obtengan una alta dosis del producto farmacéutico con rápida aparición aspirando el polvo o disolviéndolo en agua e inyectándolo. (Cone, E. J., R. V. Fant, et al., "Oxycodone involvement in drug abuse deaths: a DAWN-based classification scheme applied to an oxycodone postmortem database containing over 1000 cases." J Anal Toxicol 27 (2) : 57-67; discussion 67) (2003) .

Se ha observado recientemente que "53 por ciento de los niños que no toman medicación para ADHD sabían de estudiantes con el trastorno que regalan o venden sus medicamentos. Y el 34 por ciento de aquellos que están siendo tratados por el trastorno reconocieron que se les habían acercado para venderlos o comercializarlos." (Dartmouth-Hitchcock, 2003) "Understanding ADHD Stimulant Abuse." http://12.42.224.168/healthyliving/ familyhome/jan03familyhomestimulantabuse.htm) . Además, se informó que los estudiantes en una escuela de preparatoria obtuvieron Dexedrina y Adderall para deglutir comprimidos enteros o triturarlos y aspirarlos. (Dartmouth-Hitchcock (2003) .

De acuerdo con la Administración para el Control de Fármacos (DEA, 2003) :

Se puede abusar del metilfenidato y la anfetamina por vía oral o los comprimidos pueden ser triturados y aspirados o disueltos en agua e inyectados. El patrón de abuso se caracteriza por el escalamiento en la dosis, episodios frecuentes de uso en exceso seguidos de depresión severa y un deseo de sometimiento para continuar con el uso de estos fármacos a pesar de las consecuencias médicas y sociales adversas graves. Hacer que este estimulante potente sea resistente al abuso, particularmente por vías parenterales tal como aspiración o inyección, proporcionaría considerable valor a esta medicación de prescripción de otra manera beneficiosa y efectiva. (DEA (2003) . "Stimulant Abuse By School Age Children: A Guide for School Officials. "http://www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stim ulant_abuse.htm) .

Típicamente, las formulaciones de liberación sostenida contienen partículas de fármaco mezcladas con o cubiertas con un material polimérico, o mezcla de materiales, que son resistentes a la degradación o desintegración en el estómago y/o en el intestino durante un período de tiempo seleccionado. La liberación del fármaco puede producirse por sangrado, erosión, ruptura, difusión o acciones similares dependiendo de la naturaleza del material polimérico o mezcla polimérica utilizada. Además, estas formulaciones están sujetas a degradación siguiendo protocolos relativamente simples que permiten el abuso del ingrediente activo.

Convencionalmente, los fabricantes farmacéuticos han utilizado polímeros gelificantes que son hidrocoloides hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o Pululano para formular comprimidos o cápsulas de liberación sostenida. Estos polímeros primero forman un gel cuando se exponen a un medio acuoso de bajo pH dispersando lentamente de ese modo el medicamento activo que está contenido dentro de la matriz polimérica. Cuando el gel ingresa a un medio de pH más alto tal como el que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en L-lisina-d-anfetamina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es L-lisina-d-anfetamina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es mesilato de L-lisina-d-anfetamina.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es hidrocloruro de L-lisina-d-anfetamina.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la L-lisina-d-anfetamina está definida por:

6. una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica según lo que se reivindica en la reivindicación 6, que comprende mesilato de Llisina-d-anfetamina y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

8. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 6 o 7, en la que la L-lisina-d-anfetamina o sal de la misma

está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una cantidad farmacológicamente efectiva para tratar a un paciente que necesita anfetamina cuando se administra en dosis inferiores.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 6 a 8, en la que la composición proporciona la liberación de anfetamina como principio activo a partir del compuesto después de la administración oral.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 6 a 8, en la que la L-lisina-danfetamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de anfetamina sin proporcionar euforia sustancial.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la L-lisina-d-anfetamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma proporciona una Cmax reducida de anfetamina en comparación con la 25 anfetamina sola.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición farmacéutica es un comprimido, una cápsula, un comprimido ovalado, una solución oral o una suspensión oral.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en la que la L-lisina-d-anfetamina

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) terapéuticamente bioequivalente de anfetamina en comparación con la anfetamina sola, pero en una cantidad insuficiente para proporcionar una Cmax que produzca euforia.

14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en la que la L-lisina-d-anfetamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad suficiente para mantener una curva de liberación sérica de anfetamina en estado estable que proporciona una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de anfetamina pero previene el refuerzo o incremento en las concentraciones séricas sanguíneas como ocurre con la anfetamina sola.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de 25 a 75 mg de L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma que tiene una cantidad de anfetamina base de 7, 37 a 22, 1 mg de la anfetamina, proporcionando la Llisina-d-anfetamina o una sal de la misma un AUC0-12h media (ng.h/ml) de 205, 4 ± 42, 5 a 611, 5 ± 104, 5, AUClast

media (ng.h/ml) de 396, 7 ± 84, 8 a 1237, 0 ± 194, 0, un AUCinf media (ng.h/ml) de 415, 0 ± 80, 1 a 1259, 5 ± 191, 3, una Cmax media (ng/ml) de 25, 0 ± 5, 6 a 74, 0 ± 12, 9, un Tmax medio (horas) de 3, 1 ± 0, 876 a 3, 9 ± 1, 0, y un T1/2 medio (horas) de 9, 68 ± 1, 43 a 10, 3 ± 1, 7 de anfetamina cuando se administra por vía oral a un sujeto humano.

16. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 5 a 500 mg.

45 17. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 10 a 250 mg.

18. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de 25 o 75 mg para la administración oral.

19. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 18, en la que uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables comprenden celulosa, carboximetilcelulosa, estearato de magnesio o una combinación de los mismos.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que la composición comprende celulosa, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio

21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento del ADHD en un sujeto.

22. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el sujeto es un adulto.

23. El compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el sujeto es un niño.

24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento de la narcolepsia.

25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento de la obesidad.

26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar en el tratamiento del ADD.

27. El compuesto para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en el que el compuesto es para la administración de una vez por día.

28. El compuesto para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en el que el compuesto es para la administración de más de una vez durante un período de 24 horas.

29. La anfetamina en forma de L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma para utilizar en la reducción del abuso de anfetaminas o sales de las mismas, en un sujeto que la necesita.

30. La L-lisina-d-anfetamina o una sal de la misma para proporcionar una anfetamina en una curva de liberación sérica en estado estable sin reforzar las concentraciones séricas sanguíneas, en la que dicha anfetamina es L-lisinad-anfetamina o una sal de la misma y en la que dicha anfetamina mantiene una curva de liberación sérica en estado estable que proporciona biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de la anfetamina, pero previene el refuerzo de las concentraciones séricas sanguíneas de la anfetamina en comparación con la administración al sujeto de la misma cantidad de anfetamina en forma de D-anfetamina.