Conjugado de perfenazina y GABA y usos del mismo.

Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico,

en el que dicho primer resto químico es un residuo de fármaco antipsicótico y adicionalmente en el que dicho segundo resto químico es un residuo de ácido orgánico, en el que dicho fármaco antipsicótico es perfenazina y dicho ácido orgánico es GABA y en el que dicho GABA está unido a dicha perfenazina por medio de un enlace éster entre un grupo carboxílico de dicho GABA y un grupo hidroxilo de dicha perfenazina.

Conjugado de perfenazina y GABA y usos del mismo

Campo y antecedentes de la invención La presente invención se refiere a un conjugado químico novedoso de un fármaco antipsicótico y un ácido orgánico y usos de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un conjugado químico novedoso de un fármaco antipsicótico (que también puede tener actividad antiproliferativa y/o actividad de quimiosensibilización) y un ácido orgánico seleccionado para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco antipsicótico y/o tal como para ejercer una actividad actividad antiproliferativa y usos del mismo en el tratamiento de pacientes psicóticos y/o trastornos y enfermedades proliferativas y en quimiosensibilización. El conjugado químico novedoso de la presente invención está caracterizado por minimizar los efectos secundarios adversos en comparación con el fármaco antipsicótico de la técnica anterior.

Fármacos neurolépticos, también conocidos como agentes neurolépticos o neurolépticos, son fármacos antipsicóticos clásicos que se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades psicóticas y trastornos psicóticos del sistema nervioso central, tales como esquizofrenia. La eficacia antipsicótica de los neurolépticos se atribuye a su capacidad para antagonizar/bloquear los receptores de dopamina centrales. Los fármacos neurolépticos son conocidos como medicamentos antipsicóticos típicos e incluyen, por ejemplo, fenotiazinas, entre las que están alifáticas (por ejemplo, clorpromazina) , piperidinas (por ejemplo, tioridazina) y piperazinas (por ejemplo, flufenazina) ; butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) ; tioxantenos (por ejemplo, flupentixol) ; oxoindoles (por ejemplo, molindona) ; dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) y difenilpiperidinas (por ejemplo, pimozida) .

Sin embargo, la administración de fármacos neurolépticos actualmente disponibles está frecuentemente asociada con efectos secundarios adversos. Se conoce bien en la técnica que los agentes neurolépticos inducen síntomas extrapiramidales, que incluyen rigidez, temblor, bradicinesia (movimiento lento) y bradifrenia (pensamiento lento) , así como discinesia tardía, reacciones agudas distónicas y acatisia. De hecho, alrededor del 5 % de los pacientes que se tratan con terapia crónica de fármacos neurolépticos por más de un año desarrollan patología de discinesia tardía.

Una clase diferente de fármacos antipsicóticos incluye los antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos tienen un perfil de unión a receptor que incluye unión a 2 receptores de serotonina central (5-HT2) además de a receptores de dopamina D2. Los fármacos antipsicóticos adicionales incluyen, por ejemplo, clozapina, olanzapina y risperidona, y se caracterizan generalmente por actividad antiserotonina alta y afinidad relativamente baja a receptores de dopamina D2. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos, tales como clozapina, se conocen por antagonizar a receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.

A diferencia de los neurolépticos, los antipsicóticos atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y así causan raramente discinesias tardías, acatisia o reacciones distónicas agudas. Sin embargo, la administración de los mismos implica otros efectos secundarios tales como incremento de peso corporal, alteraciones del humor, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación, umbral de convulsiones reducido y en particular, agranulocitosis.

Los efectos secundarios graves que están asociados tanto con fármacos antipsicóticos típicos como con fármacos antipsicóticos atípicos, referidos también para el presente documento como antipsicóticos, establecen una limitación importante para su uso y se han realizado esfuerzos de consideración para desarrollar fármacos antipsicóticos desprovistos de estos efectos secundarios.

LA Patente de los EE.UU. Nº : 6.197.764 revela conjugados químicos de clozapina (un fármaco antipsicótico atípico) y un ácido graso de 12-26 átomos de carbono, preferentemente 16-22 átomos de carbono. Estos conjugados se caracterizan por la efectividad terapéutica prolongada, que permite la administración de dosis más bajas de los mismos para proporcionar un efecto terapéutico antipsicótico y así reducir la posibilidad de desarrollar efectos 45 secundarios graves. Por lo tanto estos conjugados son beneficiosos y ventajosos sobre fármacos antipsicóticos atípicos no conjugados. Sin embargo, la Patente de los EE.UU. 6.197.764 no revela conjugados ventajosos tales que incluyan otros agentes antipsicóticos y se limitan adicionalmente a conjugados que incluyen ácidos grasos de cadena larga. Debería señalarse que los conjugados de éster de otros antipsicóticos, principalmente neurolépticos y ácidos grasos de cadena larga se conocen bien en la técnica. No obstante, tales conjugados se dirigen principalmente a facilitar la penetración cerebral del fármaco y no están destinados a reducir o evitar activamente los efectos secundarios.

La Patente de los EE.UU. Nº : 3.966.930 revela derivados de la fenotiazina fluoro-sustituidos que tienen propiedades neurolépticas pronunciadas y un grado relativamente bajo de efectos secundarios no deseados. Sin embargo, mientras que algunos de los derivados de fenotiazina fluorosustituidos reivindicados de la Patente de los EE.UU. Nº :

55 3.996.930 incluyen un radical acilo que tiene 1-17 átomos de carbono en su cadena, los datos experimentales se limitan a derivados de fenotiazina que incluyen sólo radicales acilo derivados bien de ácido oxálico o bien de ácido maleico (es decir, ácidos orgánicos que incluyen 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente) . Los derivados de fenotiazina revelados tienen efecto terapéutico prolongado comparado con otros neurolépticos conocidos y están por lo tanto caracterizados por un grado relativamente bajo de efectos secundarios inducidos. El efecto terapéutico prolongado de estos compuestos se atribuye principalmente a los sustituyentes de fenotiazina (por ejemplo, fluoro y trifluorometilo) mientras que su conjugación con los ácidos orgánicos está dirigida sobre todo a facilitar su formulación farmacéutica.

Estudios recientes sobre el desarrollo de los síntomas extrapiramidales como un resultado del tratamiento con fármacos antipsicóticos, principalmente neurolépticos, han sugerido un mecanismo que implica un desequilibrio en los receptores dopaminérgicos D1 y D2, que está acompañado adicionalmente por actividad disminuida del sistema del ácido y-aminobutírico (GABA) en el cerebro.

GABA es un neurotransmisor inhibidor importante en el cerebro, que se sabe que afecta a la actividad estabilizadora del humor, a la actividad ansiolítica y a la actividad de relajante muscular y se conoce adicionalmente por estar relacionado con algunos trastornos y enfermedades del sistema nervioso central. Los estudios recientes de los síntomas extrapiramidales sugieren que los agonistas de GABA se pueden usar adicionalmente para reducir los efectos secundarios inducidos por neurolépticos y así tienen un potencial terapéutico adicional.

Los estudios previos han sugerido ya que los agonistas de GABA pueden interferir con otros neurotransmisores cerebrales y, en particular, con el sistema dopaminérgico. Así, se encontró que los agonistas de GABA pueden antagonizar el incremento inducido por neurolépticos de sensibilidad a receptores de dopamina y son por lo tanto capaces de mejorar discinesia inducida por neurolépticos [1]. Además, se constató que algunos agonistas de GABA directos conocidos (por ejemplo, muscimol y SL 76002) producen un efecto bifásico sobre catalepsia inducida por haloperidol, de tal forma que mientras que dosis bajas del agonista inhiben el comportamiento de catalepsia estereotípica, altas dosis del agonista potencian la catalepsia inducida por haloperidol. Otros estudios han comunicado que los agonistas de GABA inducen adicionalmente la actividad anticonvulsiva [2].

El uso de agonistas de GABA es limitado ya que incluyen grupos funcionales hidrófilos (por ejemplo, un grupo ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y por tanto no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) . Sin embargo, se ha encontrado que la conjugación química de tales compuestos con aminoácidos grasos o péptidos podría facilitar sustancialmente su paso a través de la barrera hematoencefálica (BBE) [3].

Es más, las patentes de los EE.UU. Nº s: 3.947.579; 3.978.216; 4.084.000; 4.129.652 y 4.138.484 revelan que compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico, en el que dicho primer resto químico es un residuo de fármaco antipsicótico y adicionalmente en el que dicho segundo resto químico es un residuo de ácido orgánico, en el que dicho fármaco antipsicótico es perfenazina y dicho ácido orgánico es GABA y en el que dicho GABA está unido a dicha perfenazina por medio de un enlace éster entre un grupo carboxílico de dicho GABA y un grupo hidroxilo de dicha perfenazina.

2. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que está envasada en un material de envasado e identificada en impreso, o en dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico o enfermedad psicótica.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho trastorno psicótico o enfermedad psicótica está seleccionado del grupo que consiste en esquizofrenia, paranoia, psicosis infantil, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette.

5. El conjugado químico de la reivindicación 1, identificado para su uso en tratar o evitar un trastorno psicótico o enfermedad psicótica en un sujeto.

6. El conjugado químico de la reivindicación 5, en el que dicho trastorno psicótico o enfermedad psicótica está seleccionado del grupo que consiste en esquizofrenia, paranoia, psicosis infantil, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette.

7. Un procedimiento para sintetizar el conjugado químico de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:

hacer reaccionar dicho GABA y dicha perfenazina, para obtener un residuo de GABA, unido covalentemente a un residuo de dicha perfenazina por medio de un enlace éster.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende además:

proteger un grupo amino de GABA con un grupo protector, antes de dicha reacción, para obtener por dicha reacción un residuo amino-protegido de dicho GABA unido covalentemente a dicho residuo de dicha perfenazina; y eliminar dicho grupo protector después de obtener dicho residuo amino-protegido de dicho GABA covalentemente unido a dicho residuo de dicha perfenazina.

Fig. 1a Fig. 1b

Fig. 2

Fig. 3 Fig. 3b

Fig. 4a Figura 4b

Fig. 5a Fig. 5b

Fig. 6

Fig. 7a

Fig. 7b

Fig. 8a Fig. 8b

Fig. 9a Fig. 9b Fig. 10a

Fig. 10b

Fig. 11 Fig. 12

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