COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR FXR.

Un compuesto de fórmula

en la que:

q es 1 ó 2;

R1 es cloro,

fluoro, o trifluorometoxi;

R2 es hidrógeno, cloro, fluoro, o trifluorometoxi;

R3b es trifluorometilo, ciclopropilo o isopropilo;

X es C o N, con la condición de que cuando X es C, q sea 1;

Ar' se selecciona entre el grupo que consiste en benzoisotiazolilo, benzotienilo, indazolilo, indolilo, naftilo, fenilo y piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo o fenilo; o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/069719.

Solicitante: ELI LILLY & COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WARSHAWSKY, ALAN, M., GENIN, MICHAEL JAMES, BUENO MELENDO,ANA,BELEN, MANNINEN,PETER,RUDOLPH, AGEJAS-CHICHARRO,Francisco Javier.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxazoles.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • C07D261/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2376176_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos y procedimientos para modular FXR

Campo de la invención La presente invención se refiere a los campos de la química médica, farmacología y medicina. Específicamente, la invención se refiere a nuevos compuestos útiles para el tratamiento de dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia.

La dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, apoplejía, etc, son causas importantes de muerte, morbidez y pérdida económica. Se reconoce que los lípidos de plasma, especialmente fracciones de colesterol, tienen un papel significativo en la salud cardiovascular. Es deseable la modulación favorable de lípidos del plasma tales como triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL.

Se están realizando numerosos esfuerzos para proporcionar entidades moleculares seguras y eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 2004/048349 A1 desvela compuestos pretendidamente útiles como agonistas del receptor de farnesoide X (FXR) . La solicitud internacional de PCT WO2007/092751 A3 desvela compuestos de isoxazol útiles para modular FXR. La solicitud internacional de PCT WO 2007/140174 A2 desvela derivados de ariltriazol como moduladores de FXR y su preparación, composiciones farmacéuticas y uso en el tratamiento de dislipidemia y enfermedades relacionadas.

Los agonistas de FXR son ligandos para un receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan el metabolismo de triglicéridos, colesterol y carbohidratos. A pesar de los esfuerzos anteriores y otros, sigue existiendo una necesidad de descubrir y desarrollar compuestos que se cree que son potentes y eficaces (basándose en modelos in vitro e in vivo) agonistas de FXR. Tales compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o resultantes de un perfil lipídico no deseable incluyendo dislipidemia y enfermedades relacionadas por ejemplo, aterosclerosis.

Los compuestos de la presente invención son agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son útiles para alterar de forma beneficiosa los perfiles lipídicos incluyendo pero sin limitación reducir los niveles de colesterol totales, reducir los niveles de colesterol LDL, reducir los niveles de colesterol VLDL, elevar los niveles de colesterol HDL y reducir los niveles de triglicéridos.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en terapia, en particular para su uso en el tratamiento de dislipidemia y enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia o enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis.

El término “dislipidemia” como se usa en el presente documento se refiere a una anomalía en, o cantidades anómalas de lípidos y glicoproteínas en la sangre y las patologías resultantes, causadas por, empeoradas por o accesorias de dicha anomalía (véase Dorland's Illustrated Medical Dictionar y , 29ª edición, W. B Saunders publishing Company, Nueva York, NY) . Las patologías abarcadas dentro de la definición de dislipidemia como se usa en el presente documento incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, HDL en plasma bajo, LDL en plasma alto, VLDL en plasma alto, colestasis de hígado e hipercolesterolemia.

La frase “enfermedades relacionadas con dislipidemia” como se usa en el presente documento se refiere a enfermedades incluyendo pero sin limitación aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, apoplejía e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, resistencia a insulina y complicaciones de las mismas. Las complicaciones de diabetes incluyen pero sin limitación retinopatía diabética.

Como se usa en el presente documento la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la invención que es parte de un régimen terapéutico aprobado o se determina por un prescriptor cualificado que es suficiente tomado como se indica para tratamiento de una afección descrita en el presente documento.

Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir en formas ópticamente activas. Todas estas formas ópticamente activas o estereoisómeros están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea un estereoisómero particular, puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula en la que:

q es 1 ó 2; R1 es cloro, fluoro, o trifluorometoxi; R2 es hidrógeno cloro, fluoro, o trifluorometoxi; R3b es trifluorometilo, ciclopropilo o isopropilo; X es C o N, con la condición de que cuando X es C, q sea 1; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, benzotienilo, naftilo, fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo y piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo o fenilo; o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto, en el que R1 es cloro o trifluorometoxi y R2 es hidrógeno o cloro. Preferiblemente tanto R1 como R2 es cloro o R1 es trifluorometoxi y R2 es hidrógeno.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto en el que R3b es ciclopropilo o isopropilo. Preferiblemente R3b es ciclopropilo.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula, en la que Ar1 es 6-benzoisotiazolilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo o 6-indolilo, 4-fenilo y 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo o fenilo. Preferiblemente Ar1 es 6-benzoisotiazolilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, o 4-fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo. Más preferiblemente el grupo Ar1 es 5benzotienilo, 6-benzotienilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 4-fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto en el que q es 1 y X es N.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto en el que q es 1 y X es C.

Un compuesto preferido de la invención es un compuesto en el que q es 2 y X es N.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la combinación de una diversidad de procedimientos por etapas conocidos en la técnica que incluyen los descritos a continuación. Los compuestos se preparan de acuerdo con los esquemas que se indican a continuación cuando se está preparando específicamente un anillo de isoxazol. Los productos de cada etapa en los esquemas que se indican a continuación pueden recuperarse mediante procedimientos convencionales, incluyendo, extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares. En el esquema que se indica a continuación todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica.

Esquema 1

El Esquema 1 representa la reacción de un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (2) para dar un compuesto de la presente invención en el que X es N.

Por lo tanto, un compuesto apropiado de fórmula (1) en la que R1, R2, R3b y q se describen en el presente documento e Y es un grupo saliente y un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el que R5, y Ar1 son como se definen en la formula (I) o un grupo que da lugar a R5 como se define en la fórmula (I) , por ejemplo, mediante la formación de un éster, una amida, una sulfonamida o un ácido se hacen reaccionar para formar el compuesto de fórmula (I) con las protecciones y/o desprotecciones adecuadas u otras etapas de procesamiento conocidas por un experto en la técnica o desveladas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula en la que: q es 1 ó 2; R1 es cloro, fluoro, o trifluorometoxi; R2 es hidrógeno, cloro, fluoro, o trifluorometoxi; R3b es trifluorometilo, ciclopropilo o isopropilo; X es C o N, con la condición de que cuando X es C, q sea 1; Ar' se selecciona entre el grupo que consiste en benzoisotiazolilo, benzotienilo, indazolilo, indolilo, naftilo, fenilo y piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo o fenilo; o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro o trifluorometoxi y R2 es hidrógeno o cloro;

o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que Ar1 es 6-benzoisotiazolilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 6-indazolilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 4-fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo; o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro o trifluorometoxi; R2 es hidrógeno o cloro;

R3b

es ciclopropilo; X es C o N y el grupo Ar1 es 4-fenilo, 2-piridinilo, 6-indolilo o 6-benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ícido 5-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-2-carboxílico, Ícido 5-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-2-carboxílico, Ícido 5-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-bifenil-2-carboxílico, Ícido 4-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-naftaleno-1-carboxílico, Ícido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-3-metil-benzoico, Ícido 4-{4-[5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-benzoico, Ícido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-benzoico, Ícido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-2-metil-benzoico, Ícido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-2-metil-benzoico, Ícido 4-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-2-metil-benzoico, Ícido 4-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-benzoico, Ícido 6-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico, Ícido 6-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ícido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-1-metil-1H-indolo-3carboxílico, Ícido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico, Ícido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ícido 4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-5'-carboxílico, Ícido 4-{4-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piperidin-1-il}-3-metil-benzoico, Ícido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-1-il}-benzoico, Ícido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-1-il}-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico, Ícido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-azepan-1-il}-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, Ícido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-benzoico, Ícido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-benzoico, Ícido trans-6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4- ilmetoxi]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-3carboxílico, y Ícido cis-6-{4-[5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-1-metil-1H-indolo-3carboxílico;

o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4ilmetoxi]-azepan-1-il}-benzoico o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido trans-4-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-benzoico o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4ilmetoxi]-piperidin-1-il}-1-metil-1H-indolo-3-carboxílico

o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo, diluyente o excipiente.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de 20 dislipidemia y enfermedades relacionadas.


 

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