Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4,5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Un compuesto de fórmula (I):

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo,

en la que X es S; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C3) y alquinilo (C2-C3); R2 es hidrógeno, halo, ciano,

(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterociclooxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcinalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z1a, Z2a and Z3a; o (c) -OR10a, -SR10a o -SO2R10a; R3 es hidrógeno;

R6 es que además puede estar sustituido con uno o más Z1d, Z2d y Z3d.

R10a

, en cada aparición, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z1d, Z2d y Z3d;

Z1d

se selecciona entre alquilo sustituido con -U1-NY2Y3, -U1-N (Y4) -C (O) -Y1, -U1-N (Y4) -C (O) -NY2Y3, -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5, -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5, -U1-C (O) -NY2Y3; Z1a, Z2a, Z3a, Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales en cada aparición que se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5;

en los que W1-5 son independientemente:

(1) un enlace (2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo; o en los que V1-5 son independientemente:

(1) H (2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo; (3) -U1-O-Y5, (4) -U1-S-Y5, (5) -U1-C (O) t-H, -U1-C (O) t-Y5 en el que t es 1 ó 2, (6) -U1-SO3-H o -U1-S (O) tY5; (7) -U1-halo, (8) -U1-ciano, (9) -U1-nitro, (10) -U1-NY2Y3, (11) -U1-N (Y4) -C (O) -Y1, (12) -U1-N (Y4) -C (S) -Y1, (13) -U1-N (Y4) -C (O) -NY2Y3, (14) -U1-N (Y4) -C (S) -NY2Y3, (15) -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5, (16) -U1-N (Y4) -S (O) 2-Y1, (17) -U1-N (Y4) -S (O) 2-NY2Y3, (18) -U1-C (O) -NY2Y3, (19) -U1-OC (O) -NY2Y3, (20) -U1- S (O) 2-N (Y4) -Y1, (21) -U1-N (Y4) -C (=NV1a) -NY2Y3, (22) -U1-N (Y4) - C (=NV1a) -Y1, (23) -U1- C (=NV1a) -NY2Y3, (24) oxo; (25) -U1-Y5; V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C (O) Y1, -S (O) 2Y5, S (O) 2NY2Y3; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5

(1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z4, Z5 y Z6; o (2) Y2 e Y3 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, o (4) Y2 e Y3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo -N=CY6Y7, en el que Y6 e Y7 son cada uno independientemente H o alquilo; y Z4, Z5 y Z6 son sustituyentes opcionales en cada aparición seleccionados independientemente entre:

1) H

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo; (3) -U1-O-Y5a, 4) -U1-S-Y5a, 5) -U1-C (O) t-H, -U1-C (O) -Y5a en el que t es 1 ó 2, 6) -U1-SO3-H o -U1-S (O) tY5a, (7) -U1-halo, (8) -U1-ciano, (9) -U1-nitro, (10) -U1-NY2aY3a, (11) -U1-N (Y4a) -C (O) -Y1a, (12) -U1-N (Y4a) -C (S) -Y1a, (13) -U1-N (Y4a) -C (O) -NY2aY3a, (14) -U1-N (Y4a) -C (S) -NY2aY3a, (15) -U1-N (Y4a) -C (O) O-Y5a, (16) -U1-N (Y4a) -S (O) 2-Y1a, (17) -U1-N (Y4a) -S (O) 2-NY2aY3a, (18) -U1-C (O) -NY2aY3a, (19) -U1-OC (O) -NY2aY3a (20) -U1-S (O) 2-N (Y4a) -Y1a, (21) -U1-N (Y4a) -C (=NV1a) -NY2aY3a (22) -U1-N (Y4a) -C (=NV1a) -Y1a, (23) -U1-C (=NV1a) -NY2aY3a, (24) oxo; (25) -U1- Y5a; Y1a, Y2a, Y3a Y4a e Y5a (1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

U1 es independientemente

(1) un enlace simple, (2) alquileno, (3) alquenileno o (4) alquinileno; en los que, a no ser que se defina lo contrario, el término "alquilo", como se usa en la presente memoria, por sí solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos. "alquenilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal; "alquinilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono a carbono. "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos; "Heterocíclico", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cíclicos completamente saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono y en los que los grupos heterocíclicos monocíclicos contienen 3-13 miembros, los bicíclicos contienen 7-17 miembros y los sistemas de anillos tricíclicos contienen 10-20 miembros; en los que "arilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos homocíclicos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen 6 a 14 carbonos en la parte del anillo y pueden incluir opcionalmente de uno o tres anillos más fusionados; en los que "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 10 átomos, incluyendo 1 a 4 heteroátomos y anillos fusionados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo.

Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4, 5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden Campo de la invención La presente invención se refiere a oxazolo[4, 5-b]piridina imidazo-fusionada y a compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4, 5-b]piridina imidazo-fusionada, a procedimientos para usar los compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes y del cáncer, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral (TNF-a) es una potente citocina con propiedades proinflamatorias que es liberada por muchos tipos de células cuando se estimulan. Los estudios han demostrado la existencia de una relación entre los niveles elevados del TNF-a y una variedad de enfermedades, tales como choque séptico, hematopoyesis, tumores y trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo la encefalitis por VIH, malaria cerebral y meningitis. Además, según las publicaciones, ciertas enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob también se han asociado con el aumento de los niveles de TNF-a. Véase, p. ej., Arvin et al., "The Role of Inflammation and Cytokines in Brain Injur y ", Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol. 20, Nº 3 (1996) , pp. 445-452. Agentes más recientes que inhiben la acción del TNF-a han demostrado tener utilidad clínica en una variedad de enfermedades, tales como artritis reumatoide, psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Véase, p. ej., Keating, et al. "Infliximab: An Updated Review of its use in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis", BioDrugs Vol 16, 20 (2002) pp. 111-148, y Hanns-Martin, et al. "Perspectives for TNF-alpha-targeting Therapies", Arthritis Res., Vol 4. Sup. 3 (2002) pp. S 17-24.

Por consiguiente, se han investigado y desarrollado diversas clases de fármacos para inhibir la producción de TNF-a tanto a nivel de transcripción como de traducción, p.ej., corticosteroides, rolipram (un inhibidor de la fosfodiesterasa IV que inhibe la síntesis de ARNm del TNF-a) , calfostina y fármacos antiinflamatorios que inhiben las citocinas de tipo imidazol (AINEc o inhibidores P-38) . Estos fármacos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades. Véase Dinarello, "Role of Pro- and Anti-Inflammator y Cytokines During Inflammation: Experimental and Clinical Findings”, Revisión, Vol. 0393-974X (1997) , pp. 91-103.

Últimamente, se ha centrado la atención en la función del factor nuclear KB (NF-KB) en la ruta de activación que conduce a la producción de TNF-a, y otras citocinas y productos génicos inflamatorios. Además del TNF-a, el NF-KB está implicado en la regulación de una variedad de genes implicados en la función inmune y en la inflamación. Estos incluyen las citocinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-2Ra y GM-GSF, las quimiocinas IL-8, MCP-1 (CCR2) y RANTES, las moléculas de adhesión, la molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1) , la molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1) y la E-selectina, la metaloproteinasa-1 de la matriz de las proteasas (MMP-1) , MMP-9 y MMP-13, y las enzimas proinflamatorias ciclooxigenasa-2 (COX-2) , iNOS y cPLA2. Así pues, la inhibición del NF-KB y/o su ruta de activación proporciona un procedimiento para tratar diversas enfermedades que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, oncogénesis, etcétera, mediante una variedad de modos de acción (i.e., reducción de citocinas, reducción de quimiocinas, reducción de la expresión de moléculas de adhesión, menor expresión de ciertas proteasas implicadas en procesos patológicos inflamatorios e inmunes, y menor producción de enzimas que producen mediadores proinflamatorios) que han estado implicados en una variedad de progresiones de enfermedades. Véase, p.ej., Baldwin, "The NF-KB and IKB Proteins: New Discoveries and Insights", Annual Rev. Immunol., Vol. 14 (1996) , pp. 649-81; véase también Christman et al., "Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine, The Role of Nuclear Factor-KB in Pulmonar y Diseases", Chest, Vol. 117 (2000) , pp. 1482-87 y Roshak, et al., "Small-molecule Inhibidores de NF-KB for the Treatment of Inflammator y Joint Disease", Current Opinion in Pharmacol., Vol. 2 (2002) , pp. 316-321.

Además, se ha centrado la atención en la inhibición del NF-KB y/o su ruta de activación para proporcionar un procedimiento para tratar el cáncer. Los genes que median bien la tumorigénesis o la metástasis tumoral se regulan mediante el NF-KB. Además, se sabe que el NF-KB se activa mediante carcinógenos y promotores tumorales. Véase, p. ej., Karin et al.;"NF-KB in Cancer: From Innocent Bystander to Major Culprit", Nature Rev. Cancer., Vol. 2 (2002) , pp. 301-310; véase también Bharti et al.; "Nuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapy", en Biochem. Pharmocol., pp. 883-888.

IKB es una proteína citoplasmática que controla la actividad NF-KB, conservando el NF-KB en el citoplasma. IKB es fosforilada mediante la IKB quinasa (IKK) , que tiene dos isoformas, IKK-a ("IKK-1") y IKK-º ("IKK-2") . Cuando la proteína IKK fosforila IKB, NF-KB se libera rápidamente desde el citoplasma en la célula. Tras la liberación en la célula, NF-KB se translocaliza en el núcleo, en el que se une con los promotores de muchos genes y sobrerregula la transcripción de genes proinflamatorios. Así pues, los inhibidores de IKK-1 y/o IKK-2 evitarían la translocalización de NF-KB en el núcleo y evitarían la transcripción de los productos génicos proinflamatorios anteriormente descritos. Véase, por ejemplo, Burke, et al. "BMS-345541 is a Highly Selective Inhibitor of IkB Kinase that Binds at an Allosteric Site of the Enzyme and Blocks NF-kB dependent Transcription in Mice". J. Biol. Chem. Vol. 278, (2003) , pp. 1450-1456.

Los efectos terapéuticos de los glucocorticoides están mediados, en parte, por su capacidad para inhibir la actividad del NF-kB mediante dos mecanismos, i.e., sobrerregulando los niveles de proteína IkB e inhibiendo las subunidades de NF-kB. Se ha postulado que los efectos secundarios perjudiciales de los glucocorticoides (tales como la osteoporosis, la hiperglucemia, la redistribución de grasas, etc.) proceden de la interacción de los glucocorticoides con el receptor de glucocortocoides (GR) o el elemento de respuesta a los glucocorticoides (GRE) . Véase, por ejemplo, Schacke, et al., "Mechanisms Involved in the Side Effects of Glucocorticoids", Pharmacol. and Therapeutics, Vol 96 (2002) pp. 23-43. Así pues, los inhibidores de IKK-1 y/o los inhibidores de IKK-2 deberían proporcionar gran parte del beneficio terapéutico de los glucocorticoides con un perfil de efectos secundarios enormemente mejorado.

El documento WO 2004/106293 revela compuestos tricíclicos basados en oxazolil- y tiazolil-purina, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes.

El documento US 2003/0212093 revela compuestos de imidazonaftiridina y tetrahidroimidazonaftiridina, procedimientos para la preparación, y el uso por sus propiedades antivirales y antitumorales.

El documento US 2003/0045545 revela tiazolo-, oxazolo- y selenazolo-[4, 5-C]quinolin-4-aminas, procedimientos para su fabricación y uso en el tratamiento de enfermedades virales y resplásicas.

Como se puede apreciar, los expertos del sector de la investigación farmacéutica siguen intentando desarrollar nuevos compuestos y composiciones que sean más eficaces, y que tengan una mejor biodisponibilidad y solubilidad, con menos efectos secundarios y/o que proporcionen al médico y al paciente una selección de opciones de tratamiento. Particularmente en el área de la respuesta inmune, los individuos responden de manera diferente dependiendo del tipo de tratamiento y agente químico usado. Se siguen estudiando mecanismos de acción que ayuden a entender la respuesta inmune y a desarrollar compuestos eficaces para tratar enfermedades inflamatorias e inmunes.

La presente invención proporciona nuevos compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de IKK.

Resumen de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la actividad de la enzima IKK o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, en la que X es S; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C3) , alquenilo (C2-C3) y alquinilo (C2-C3) ; R2 es hidrógeno, halo, ciano,

(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, heterociclooxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcinalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z1a, Z2a and Z3a; o

(c) -OR10a, -SR10a o -SO2R10a;

R3 es hidrógeno;

R6 es que además puede estar sustituido con uno o más Z1d, Z2d y Z3d.

R10a

, en cada aparición, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z1d, Z2d y Z3d;

Z1d

se selecciona entre alquilo sustituido con -U1-NY2Y3, -U1-N (Y4) -C (O) -Y1, -U1-N (Y4) -C (O) -NY2Y3, -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5, -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5, -U1-C (O) -NY2Y3; Z1a, Z2a, Z3a, Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales en cada aparición que se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5;

en los que W1-5 son independientemente:

(1) un enlace

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo; o

en los que V1-5 son independientemente:

(1) H

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

(3) -U1-O-Y5,

(4) -U1-S-Y5,

(5) -U1-C (O) t-H, -U1-C (O) t-Y5 en el que t es 1 ó 2,

(6) -U1-SO3-H o -U1-S (O) tY5;

(7) -U1-halo,

(8) -U1-ciano,

(9) -U1-nitro,

(10) -U1-NY2Y3,

(11) -U1-N (Y4) -C (O) -Y1,

(12) -U1-N (Y4) -C (S) -Y1,

(13) -U1-N (Y4) -C (O) -NY2Y3,

(14) -U1-N (Y4) -C (S) -NY2Y3,

(15) -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5,

(16) -U1-N (Y4) -S (O) 2-Y1,

(17) -U1-N (Y4) -S (O) 2-NY2Y3,

(18) -U1-C (O) -NY2Y3,

(19) -U1-OC (O) -NY2Y3,

(20) -U1- S (O) 2-N (Y4) -Y1,

(21) -U1-N (Y4) -C (=NV1a) -NY2Y3,

(22) -U1-N (Y4) - C (=NV1a) -Y1,

(23) -U1- C (=NV1a) -NY2Y3,

(24) oxo;

(25) -U1-Y5;

V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C (O) Y1, -S (O) 2Y5, S (O) 2NY2Y3; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5

(1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z4, Z5 y Z6; o

(2) Y2 e Y3 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, o

(4) Y2 e Y3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo -N=CY6Y7, en el que Y6 e Y7 son cada uno independientemente H o alquilo; y

Z4, Z5 y Z6 son sustituyentes opcionales en cada aparición seleccionados independientemente entre:

1) H

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

(3) -U1-O-Y5a, 4) -U1-S-Y5a, 5) -U1-C (O) t-H, -U1-C (O) -Y5a en el que t es 1 ó 2, 6) -U1-SO3-H o -U1-S (O) tY5a,

(7) -U1-halo,

(8) -U1-ciano,

(9) -U1-nitro,

(10) -U1-NY2aY3a,

(11) -U1-N (Y4a) -C (O) -Y1a,

(12) -U1-N (Y4a) -C (S) -Y1a,

(13) -U1-N (Y4a) -C (O) -NY2aY3a,

(14) -U1-N (Y4a) -C (S) -NY2aY3a,

(15) -U1-N (Y4a) -C (O) O-Y5a,

(16) -U1-N (Y4a) -S (O) 2-Y1a,

(17) -U1-N (Y4a) -S (O) 2-NY2aY3a,

(18) -U1-C (O) -NY2aY3a,

(19) -U1-OC (O) -NY2aY3a

(20) -U1-S (O) 2-N (Y4a) -Y1a,

(21) -U1-N (Y4a) -C (=NV1a) -NY2aY3a

(22) -U1-N (Y4a) -C (=NV1a) -Y1a,

(23) -U1-C (=NV1a) -NY2aY3a,

(24) oxo;

(25) -U1- Y5a;

Y1a, Y2a, Y3a Y4a e Y5a (1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

U1 es independientemente

(1) un enlace simple,

(2) alquileno,

(3) alquenileno o

(4) alquinileno;

en los que, a no ser que se defina lo contrario, el término “alquilo”, como se usa en la presente memoria, por sí solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos. “alquenilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal; “alquinilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono a carbono. “cicloalquilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos; “Heterocíclico”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cíclicos completamente saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono y en los que los grupos heterocíclicos monocíclicos contienen 3-13 miembros, los bicíclicos contienen 7-17 miembros y los sistemas de anillos tricíclicos contienen 10-20 miembros; en los que “arilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos homocíclicos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen 6 a 14 carbonos en la parte del anillo y pueden incluir opcionalmente de uno o tres anillos más fusionados; en los que “heteroarilo”, como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 10 átomos, incluyendo 1 a 4 heteroátomos y anillos fusionados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, prop-2-enilo, prop-1-enilo; y R2 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3) ; Z1a, Z2a, Z3a, Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales, que en cada aparición, se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5; en los que W1-5 son independientemente

(1) un enlace

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo; o

en los que V1-5 son independientemente:

(1) H

(2) alquilo, (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

(3) -U1-O-Y5,

(4) -U1-S-Y5,

(5) -U1-C (O) t-H, -U1-C (O) t-Y5 en el que t es 1 ó 2,

(6) -U1-SO3-H o -U1-S (O) tY5,

(7) -U1-halo,

(8) -U1-ciano,

(9) -U1-nitro,

(10) -U1-NY2Y3,

(11) -U1-N (Y4) -C (O) -Y1,

(12) -U1-N (Y4) -C (S) -Y1,

(13) -U1-N (Y4) -C (O) -NY2Y3,

(14) -U1-N (Y4) -C (S) -NY2Y3,

(15) -U1-N (Y4) -C (O) O-Y5,

(16) -U1-N (Y4) -S (O) 2-Y1,

(17) -U1-N (Y4) -S (O) 2-NY2Y3,

(18) -U1-C (O) -NY2Y3,

(19) -U1-OC (O) -NY2Y3

(20) -U1-S (O) 2-N (Y4) -Y1,

(21) -U1-N (Y4) -C (=NV1a) -NY2Y3,

(22) -U-N (Y4) -C (=NV1a) -Y1,

(23) -U1-C (=NV1a) -NY2Y3;

(24) oxo;

(25) -U1-Y5;

V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C (O) Y1, -S (O) 2Y5, S (O) 2NY2Y3; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5

(1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (hidroxi) alquilo, (alcoxi) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, arilo, (aril) alquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia, con uno o más Z4, Z5 y Z6; o

(2) Y2 e Y3 pueden ser juntos alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, o

(4) Y2 e Y3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo -N=CY6Y7, en el que Y6 e Y7 son cada uno independientemente H o alquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre:

(a) ciano, halo, -OH, -OY5, -U1-NY2Y3, -C (O) tH, -C (O) tY5, -S (O) tY5;

(b) alquilo o alcoxilo opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY5, -U1-NY2Y3, -N (Y4) -C (O) -Y1, -N (Y4) -C (O) -NY2Y3, -C (O) -NY2Y3, -C (O) tH, -C (O) tY5, -S (O) tY5, -U1-heteroarilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que Z2d y Z3d son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre:

(a) ciano, halo, -OH, -OY5, -C (O) tH, -C (O) tY5, -S (O) tY5 o

(b) alquilo o alcoxilo opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY5, -U1-NY2Y3, -N (Y4) -C (O) -NY2Y3, -C (O) -NY2Y3, -C (O) tH, -C (O) tY, -S (O) tY, o -U1,

en los que: U1 es un enlace o un alquileno.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que

R1 es alquilo; y R2 es hidrógeno.

7. Una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-6, o una sal

o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en terapia.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y psoriasis.

10. Un compuesto según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento del cáncer.