COMPUESTOS TETRAHIDROCICLOPENTA[B]INDOL COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS.

Un compuesto de Fórmula (I):

en la que,

el centro de carbono "C*" puede estar en la configuración R,

S o R/S;

R1 representa ciano, -CH=NOCH3, -OCHF2 o -OCF3;

R2 representa -COR2a o -SO2R2b;

R2a representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciclopropilo o -NRaRb;

R2b representa alquilo (C1-C4), ciclopropilo o -NRaRb;

cada uno de Ra y Rb 10 representa independientemente en cada aparición H o alquilo (C1-C4); y

R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, - CHF2, -CF3, hidroxi, amino y -NHCH2CO2H;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos tetrahidrociclopenta[b]indol como moduladores del receptor de andrógenos Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos tetrahidrociclopenta[b]indol o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables que son útiles como agentes terapéuticos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o sales, a procedimientos de uso de los compuestos o sales para tratar trastornos en pacientes y a productos e intermedios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.

Antecedentes de la invención Los andrógenos esteroideos endógenos ejercen una gran influencia sobre una multitud de funciones fisiológicas. Los efectos de los andrógenos esteroides (por ejemplo, testosterona y 5α-dihidrotestosterona (DHT) ) están mediados por el receptor de andrógenos (RA) y en la naturaleza pueden caracterizarse como anabólicos o androgénicos. Después de la unión a andrógenos, el RA experimenta un cambio conformacional pues se transloca al núcleo de la célula cuando se une en secuencias de ADN específicas denominadas elementos de respuesta a andrógenos (ERA) para iniciar o reprimir la transcripción de genes diana. Los efectos anabólicos (es decir construcción de tejidos) de los andrógenos incluyen aumento de masa y fuerza muscular y masa ósea, mientras que los efectos androgénicos (es decir masculinizantes) incluyen el desarrollo de características sexuales masculinas secundarias tales como tejidos reproductores internos (es decir próstata y vesícula seminal) , genitalia externa (pene y escroto) , libido y patrones de crecimiento del vello.

Tanto en hombres como en mujeres, las reducciones en cuanto a niveles de andrógenos, como puede ocurrir con el envejecimiento, están asociadas con efectos graves. Por ejemplo, a medida que el hombre envejece y los niveles de testosterona disminuyen, los huesos se debilitan, los índices de diabetes y de enfermedades cardiovasculares aumentan y la proporción de masa muscular con respecto a grasa disminuye. En las mujeres, niveles bajos en plasma de testosterona circulante están asociados con disminución de la libido, cansancio inexplicable, falta general de bienestar y, en mujeres posmenopáusicas, con una pérdida de densidad mineral ósea. Clínicamente, la aplicación principal de la androgenoterapia ha sido en el tratamiento de hipogonadismo en hombres. De manera significativa, también se ha demostrado que la terapia de sustitución con andrógenos en hombres con trastornos hipogonadales disminuye la reabsorción ósea y aumenta la masa ósea. Otras indicaciones para las que se han usado clínicamente los andrógenos incluyen el tratamiento de la pubertad tardía en varones, anemia, osteoporosis primaria y enfermedades relacionadas con atrofia muscular. Además, la terapia de sustitución con andrógenos se ha usado recientemente en hombres de edad avanzada y para la regulación de la fertilidad masculina. En mujeres, la androgenoterapia se ha usado clínicamente para el tratamiento de disfunción sexual o disminución de la libido.

Sin embargo, la androgenoterapia tiene limitaciones. Por ejemplo, los efectos secundarios no deseados de la androgenoterapia con esteroides incluyen estimulación del crecimiento de la próstata y vesículas seminales. Además, la estimulación de tumores en la próstata y elevaciones del antígeno prostático específico (APE) (un indicio de riesgo de cáncer de próstata aumentado) se han asociado con el uso de andrógenos. Adicionalmente, se ha descubierto que, preparaciones de andrógenos esteroideos no modificados y modificados, sufren una degradación rápida en el hígado conduciendo a una escasa biodisponibilidad oral y a una corta duración de la actividad después de administración parenteral, a variaciones en niveles plasmáticos, hepatotoxicidad o reactividad cruzada con otros receptores hormonales esteroideos (por ejemplo el receptor de glucocorticoides RG, el receptor de mineralocorticoides (RM) y el receptor de progesterona (RP) ) . Adicionalmente, en mujeres, el uso de andrógenos esteroideos puede conducir a hirsutismo o a virilización.

Por tanto, en la técnica sigue existiendo una necesidad de alternativas para la androgenoterapia con esteroides que posean propiedades farmacológicas beneficiosas de los andrógenos esteroideos, aunque con una probabilidad o frecuencia reducida de las limitaciones típicas asociadas con la androgenoterapia con esteroides. Esfuerzos recientes para identificar sustitutos adecuados de andrógenos esteroideos se han centrado en la identificación de moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) en tejidos que presentan un perfil de actividad diferenciado en tejidos androgénicos. En particular, preferentemente dichos agentes presentan actividad agonista de andrógenos en tejidos anabólicos tales como músculo o hueso, aunque solamente son agonistas parciales o incluso antagonistas en otros tejidos androgénicos tales como próstata y vesícula seminal.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos RA no esteroideos que posean actividad agonista de andrógenos. Más particularmente, es un objeto proporcionar agonistas de andrógenos no esteroideos que se unan al RA con mayor afinidad con respecto a los otros receptores de hormonas esteroideas. Incluso más particularmente, es un objeto proporcionar moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA) en tejidos que presenten actividad agonista de andrógenos en músculo o huesos, aunque solamente actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en tejidos androgénicos tales como la próstata o vesícula seminal.

Las siguientes referencias proporcionan ejemplos del estado actual de la técnica a la que se refiere la presente invención:

En Brown, Endocrinology (2004) ; 145 (12) : 5417-5419 se proporciona una revisión de moduladores selectivos no esteroideos del receptor de andrógenos.

En Cadilla y col., Curr. Top. Med. Chem (2006) ; 6 (3) : 245-270 se proporciona una revisión de moduladores del receptor de andrógenos.

En Segal y col., Expert Opin. Investig. Drugs (2006) ; 15 (4) ; 377-387 se proporciona una revisión de moduladores del receptor de andrógenos.

La Solicitud Internacional en Trámite junto con la presente PCT/US2006/024122 describe compuestos tetrahidrocarbazol como moduladores del receptor de andrógenos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento de que algunos compuestos tetrahidrociclopenta[b]indol, como se define a continuación por la Fórmula (I) , poseen perfiles de actividad particulares que sugieren que son útiles en el tratamiento de enfermedades sensibles a androgenoterapia con esteroides. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) :

en la que, el centro de carbono “C*” puede estar en la configuración R, S o R/S; R1 representa ciano, -CH=NOCH3, -OCHF2, o -OCF3; R2 representa -COR2a o -SO2R2b; R2a representa alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , ciclopropilo o -NRaRb; R2b representa alquilo (C1-C4) , ciclopropilo o -NRaRb; cada uno de Ra y Rb representa independientemente en cada aparición, H o alquilo (C1-C4) ; y R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3, hidroxi, amino y -NHCH2CO2H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuestos de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como un agente para el tratamiento de hipogonadismo, masa o densidad ósea reducida, osteoporosis, osteopenia, masa o fuerza reducida, sarcopenia, deterioro funcional relacionado con la edad, pubertad tardía en varones, anemia, disfunción sexual masculina o femenina, disfunción eréctil, libido reducida, depresión, o apatía. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como un agente para el tratamiento de masa o densidad ósea reducida, osteoporosis, osteopenia, o masa o fuerza muscular reducida. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del miso... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

en la que, el centro de carbono "C*" puede estar en la configuración R, S o R/S; R1 representa ciano, -CH=NOCH3, -OCHF2 o -OCF3; R2 representa -COR2a o -SO2R2b; R2a representa alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , ciclopropilo o -NRaRb; R2b representa alquilo (C1-C4) , ciclopropilo o -NRaRb; cada uno de Ra y Rb representa independientemente en cada aparición H o alquilo (C1-C4) ; y R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3, hidroxi, amino y -NHCH2CO2H;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa ciano o -CH=NOCH3.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que R2a representa alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , ciclopropilo o N (CH3) 2 y R2b representa alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, -N (CH3) 2 o -N (C2H5) 2.

4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 representa -COR2a y R2a representa etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, terc-butoxi, ciclopropilo o -N (CH3) 2.

5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 representa SO2R2b y R2b representa metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, -N (CH3) 2 o -N (C2H5) 2.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 representa -COR2a y el centro de carbono "C*" está en la configuración S.

7. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5, en el que R2 representa -SO2R2b y el centro de carbono "C*" está en la configuración R.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, bromo, cloro, flúor, CHF2, hidroxi, amino y -NHCH2CO2H.

9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 representa 6-fluoro-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 3hidroxi-piridin-2-ilo, 6-difluorometil-piridin-2-ilo, 2-amino-piridin-3-ilo, 2-carboximetilamino-piridin-3-ilo, tiazol-4-ilo, 2metil-tiazol-4-ilo, 2-cloro-tiazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, 4-amino-tiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 3cloro-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo o 3-metil-pirazin-2-ilo.

10. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, el centro de carbono "C*" está en la configuración S cuando R2 representa -COR2a y en la configuración R cuando R2 representa -SO2R2b; R1 representa ciano o -CH=NOCH3; R2a representa etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, terc-butoxi, ciclopropilo, o N (CH3) 2; y R2b representa metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, -N (CH3) 2 o -N (C2H5) 2; y R3 representa 6-fluoro-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilo, 6-difluorometil-piridin-2-ilo, 2-amino-piridin-3-ilo, 2-carboximetilamino-piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, 2-cloro-pirimidin-4-ilo, tiazol-4-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-cloro-tiazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, 4-amino-tiazol-5-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 5-bromo-isotiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, 4, 5-dicloro-isotiazol-3-ilo o [1, 2, 5]tiadiazol-3-ilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en éster isopropílico

del ácido (S) - (7-ciano-4-piridin-2-ilmetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il) -carbámico; éster isopropílico del ácido (S) - (7-ciano-4-tiazol-5-ilmetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il) -carbámico; éster isopropílico del ácido (S) -[4- (2-amino-piridin-3-ilmetil) -7-ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbámico; (R) -N'-[4- (4-aminotiazol-5-ilmetil) -7-ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-N, N-dimetilsulfamida; y éster isopropílico del ácido (S) -[4- (4-amino-tiazol-5-ilmetil) -7-ciano-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbámico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 11 que es éster isopropílico del ácido (S) - (7-ciano-4-piridin2-ilmetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il) carbámico.

13. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en terapia.

14. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en el tratamiento de hipogonadismo, masa o densidad ósea reducida, osteoporosis, osteopenia, masa o fuerza muscular reducida, sarcopenia, deterioro funcional relacionado con la edad, pubertad tardía en jóvenes, anemia, disfunción sexual masculina o femenina, disfunción eréctil, libido reducida, depresión o apatía.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que adicionalmente comprende un agente terapéutico.