COMPUESTOS, SUS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABÓLICOS.
Compuesto que tiene la fórmula (I):
o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y
R1 es un imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o un triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/019545.
Solicitante: AMGEN INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: PATENT OPERATIONS, M/S 28-2-C ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CALIFORNIA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SUN, YING, SHARMA, RAJIV, MEDINA, JULIO, C., LIU,JIWEN, HOUZE,Jonathan, MA,Zhihua, SCHMITT,Michael J, WANG,Yingcai, ZHU,Liusheng.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
- A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
- A61K31/421 A61K 31/00 […] › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
- A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D233/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
- C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D257/04 C07D […] › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D263/32 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D277/24 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que pueden modular el receptor acoplado a proteína G GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos, y a sus usos en el control de los niveles de insulina in vivo y en el tratamiento de estados tales como diabetes tipo II, hipertensión, cetoacidosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles de glucosa, triglicéridos o lipoproteínas plasmáticas, altos o bajos de manera anómala.
2. Antecedentes de la invención
La producción de insulina es fundamental para la regulación del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono. Los desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica grave que afecta a aproximadamente el 5% de la población en sociedades occidentales y a más de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se secreta por las células β pancreáticas en respuesta a la glucosa plasmática elevada que se aumenta por la presencia de ácidos grasos. El reconocimiento reciente de la función del receptor acoplado a proteína G GPR40 en modular la secreción de insulina ha proporcionado comprensión sobre la regulación del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono en vertebrados, y ha proporcionado además dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.
El GPR40 es un miembro de la superfamilia de genes de receptores acoplados a proteína G ("GPCR"). Los GPCR son proteínas de membrana caracterizadas porque tienen siete dominios transmembrana putativos que responden a una variedad de moléculas mediante la activación de rutas de señalización intracelular críticas para una diversidad de funciones fisiológicas. El GPR40 se identificó por primera vez como un receptor huérfano (es decir, un receptor sin un ligando conocido) a partir de un fragmento de ADN genómico humano. Sawzdargo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 239:543-547 (1997). El GPR40 se expresa altamente en líneas de células pancreáticas y células secretoras de insulina. La activación del GPR40 está ligada a la modulación de la familia Gq de proteínas de señalización intracelular y la inducción concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que los ácidos grasos sirven como ligandos para el GPR40 y que los ácidos grasos regulan la secreción de insulina a través del GPR40. Itoh et al., Nature 422: 173-176 (2003); Briscoe et al., J. Biol. Chem. 278:11303-11311 (2003); Kotarsky et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410 (2003).
El documento WO 2005/086661 da a conocer composiciones útiles para modular los niveles de insulina. El documento WO 2004/041266 da a conocer un agente de control de la función del receptor GPR40 que contiene un compuesto que tiene un anillo aromático y un grupo que puede liberar un catión y que es útil como un agente promotor de la segregación de insulina o un remedio/preventivo para la diabetes. El documento WO 2004/106276 da a conocer un compuesto de anillo condensado que tiene la actividad de regular la función del receptor GPR40 y que es útil como promotor de segregación de insulina o como agente preventivo/terapéutico para la diabetes mellitus. El documento WO 01/00603 da a conocer derivados de tiazol y oxazol que son útiles como activadores selectivos de PPAR delta humano. El documento WO 03/074050 da a conocer derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad del PPAR. La síntesis y actividad de agonistas del GPR40 de molécula pequeña se da a conocer en Garrido et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Oxford, R.U., vol. 16, n.º 7, 1 de abril de 2006, págs. 1840-1845.
La prevalencia de la diabetes tipo II, obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular y dislipidemia resalta la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir de manera eficaz estos estados.
3. Sumario de la invención
Se proporcionan en el presente documento compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de un estado o trastorno tal como diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema. También se proporciona el uso de tales compuestos en la preparación de medicamentos para tratar o prevenir de tales estados o trastornos.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I:
o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y
R1 es un imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).
Otra realización de la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I'):
o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4);
R1 es un oxazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4), en el que el oxazolilo opcionalmente sustituido es distinto de 5-metil-oxazol-2-ilo, un tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o -C(O)NR2R3; y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4);
con la condición de que cuando Q es 4-trifluorometil-fenilo, P es benceno y L es un enlace, entonces R1 no es dimetilcarbamilo o -C(=O)NH2, con la condición adicional de que cuando Q es 4-trifluorometil-fenilo, P es benceno y L es un enlace, entonces R1 no es un tetrazolilo no sustituido.
Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula I proporcionado es una mezcla de enantiómeros S- y R-. En otras realizaciones, el compuesto se proporciona como el enantiómero S mientras que en otras realizaciones, el compuesto se proporciona como el enantiómero R.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I proporcionado es un enantiómero estereoméricamente puro que tiene la fórmula Ia o Ib:
en las que Q, L, P y R1 son tal como se definió anteriormente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la invención tiene la fórmula II o III:
en las que Q, L y R1 son tal como se definió en la fórmula I anterior. En algunas de tales realizaciones, el compuesto tiene la fórmula IIA o IIIa:
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Reivindicaciones:
1. Compuesto que tiene la fórmula (I):
o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y
R1 es un imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o un triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-metil-1H-imidazol-2-ilo y 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo.
3. Compuesto que tiene la fórmula (I'):
o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4);
R1 es un oxazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4), en el que el oxazolilo opcionalmente sustituido es distinto de 5-metil-oxazol-2-ilo, un tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o -C(O)NR2R3; y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4);
con la condición de que cuando Q es 4-trifluorometil-fenilo, P es benceno y L es un enlace, entonces R1 no es dimetilcarbamilo o -C(=O)NH2, con la condición adicional de que cuando Q es 4-trifluorometil-fenilo, P es benceno y L es un enlace, entonces R1 no es un tetrazolilo no sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en dimetilcarbamilo, oxazol-2-ilo y 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (Ia):
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-metil-2-butoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-metil-fenilo o fenilo no sustituido.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es un fenilo no sustituido y L es O.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es un fenilo sustituido y L es un enlace.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (II) o (III):
10. Compuesto según la reivindicación 9, que tiene la fórmula (IIa) o (IIIa):
11. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es un fenilo no sustituido y L es un O.
12. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Q es 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-metil-2-butoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo o 4-metil-fenilo.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que L es un enlace.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o
ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; o
ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido (S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido (S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; o
ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (V):
19. Compuesto según la reivindicación 18, que tiene la fórmula (Va):
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que L es un enlace.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que Q es 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-metil-2-butoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo o 4-metil-fenilo.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni- co;
ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-pro- piónico;
ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; o
ácido (S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-N,N-dimetil-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-succinámico;
ácido (S)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- ilmetoxi]-fenil}-propióni- co;
ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; o
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
24. Composición farmacéutica, que comprende un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 1.
25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o
ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Composición farmacéutica, que comprende un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 3.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 26, en la que el compuesto se selecciona de
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico; o
ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que la enfermedad o estado es diabetes tipo II.
30. Compuesto según la reivindicación 28, en el que el compuesto se administra por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica.
31. Compuesto según la reivindicación 28, en el que el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.
32. Compuesto según la reivindicación 31, en el que el segundo agente terapéutico es metformina o una tiazolidindiona.
33. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para modular la concentración de insulina circulante en un sujeto.
34. Compuesto según la reivindicación 33, en el que la concentración de insulina está aumentada.
35. Compuesto según la reivindicación 33, en el que la concentración de insulina está disminuida.
36. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
37. Uso según la reivindicación 36 en el que la enfermedad o condición es diabetes tipo II.
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