ACTIVADORES DE LA BENZAMIDAGLUCOQUINASA.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales:

**Fórmula** en la que B es un enlace directo o -O-; R1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4 o cicloalquil C3-7 -oxi-alquilo C1-4, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R3; R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, -CF3, metilo o F; X es un conector seleccionado independientemente entre -O-Z- o -O-Z-O-Z-, en los que O está unido al anillo de fenilo, seleccionándose cada Z independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y -(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-; Y se selecciona entre arilo-Z1-, un heterociclilo de 5-10 miembros-Z1-, estando constituido el heterociclo por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S(O)t, cicloalquilo C3-7 - Z1-, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)1-4CH2F, - (CH2)1-4CHF2, -(CH2)1-4CF3, -CH(OH)CH2F, -CH(OH)CHF2 y -CH(OH)CF3, en los que cada Y opcionalmente está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4; Z1 se selecciona independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y - (CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-; p se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3; q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3; p+q se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; R4 se selecciona independientemente entre R5-X1, Cl, F, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, ciano, amino, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, carboxi, -C(O)OR7, hidroxi y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -C(O)OR7, siendo X1 lo definido antes como X; R5 se selecciona entre H, alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, fenilo, naftilo, un heterociclilo de 5-10 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre 5 O, N, y S(O)t, y un cicloalquilo C3-7, y cada R5 opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre R6; R6 se selecciona independientemente entre Cl, F, Br, I, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, ciano, hidroxi, amino, C(O)OH o -C(O)O-alquilo C1-6; R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8; A es **Fórmula** R8 se selecciona independientemente entre -(CH2)1-2-COOH, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R9; R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxi o F; R10 se selecciona independientemente entre H, Cl, F, Br, I, alquilo C1-6 y -alquilo C2-4-Oalquilo C1-4; t se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/054173.

Solicitante: TRANSTECH PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4170 MENDENHALL OAKS PARKWAY HIGH POINT, NC 27265 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JEPPESEN, LONE, LAU, JESPER, ANDREWS, ROBERT, CARL, MURRAY,Anthony , VEDSØ,Per , POLISETTI,Dharma Rao , GADDAM,Bapu Reddy , CHRISTEN,Daniel P. , SANTHOSH,Kalpathy Chidambareswaran , COOPER,Jeremy T.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Abril de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D277/44 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino acilados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4168 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un átomo de nitrógeno unido en posición 2, p. ej. clonidina.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D277/44 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino acilados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a N-heteroarilbenzamidas y a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas. Las H-heteroarilbenzamidas son útiles en el 5 tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por glucoquinasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos. Las hexoquinasas catalizan la primera etapa del metabolismo de la glucosa, esto 10 es, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en células beta pancreáticas y células del parénquima del hígado. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad en el metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se sabe que juegan papeles críticos en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Los compuestos que activan la GK 15 y, por ello, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de GK serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por GK. Los activadores de glucoquinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en células beta y hepatocitos, y tales agentes serían útiles para tratar enfermedades o afecciones médicas mediadas por GK. Son conocidos diversos activadores de GK; véase, por ejemplo, documentos US 2004/0014968 20 (Hofmann-La Roche Inc.), WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S), Brocklehurst y otros, Diabetes vol. 53, 535 y WO 03/015774 (AstraZeneka UK Limited).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de N-heteroarilbanzamidas o 25 sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada por glucoquinasa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una de 30 sus sales farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevas N-heteroarilbanzamidas o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.

Estos y otros objetivos, que resultarán evidentes durante la siguiente descripción detallada se han alcanzado con el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de 35 fórmula I:

son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada por glucoquinasa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5

La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos, [Colowick, S.P., en The Enzymes, vol. 9 (P. Boyer, ed.), Academia Press, New York, N.Y., pags. 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan la primera etapa del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en células beta pancreáticas y 10 células del parénquima del hígado. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad en el el metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se sabe que juegan papeles críticos en la homeestasis de la glucosa en todo el cuerpo. [Chipkin, S.R., Kelly y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Kahn y G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, Pa., págs. 91-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que la GK demuestra actividad 15 semimáxima es de aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexoquinasas están saturadas con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM). Por tanto, el flujo de glucosa a través de la ruta de la GK sube a medida que la concentración de glucosa en la sangre aumenta desde niveles en ayunas (5 mM) a niveles posprandiales (≈10-15 mM) después de una comida que contiene hidratos de carbono [Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K. en Ann. Rev. 20 Nutrition, vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. MacCornick, eds), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., págs. 463-496, 1993]. Estos hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de que GK actúa como sensor de glucosa en células beta y hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F. M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E3, 1984). Recientemente estudios en animales transgénicos han confirmado que lGK desempeña un papel crítico en la homeostasis 25 de la glucosa en todo el cuerpo. Los animales que no expresan GK mueren al cabo de días después de nacer con una diabetes intensa, mientras que los animales que expresan GK por hiperproducción tienen una tolerancia a la glucosa mejorada (Grupe, A., Hultgren, B. Ryan, A y otros, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y otros, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de la exposición a glucosa está acoplado a través de GK en células beta a una secreción incrementada de insulina y, en hepatocitos, a un depósito incrementado de glucógeno y acaso una producción de glucosa aminorada. El hallazgo de que la diabetes de 5 tipo 2 manifestada en la madurez del joven (MODY-2) está causada por la pérdida de mutaciones de función en el gen de la GK sugiere que la GK actúa también como sensor de glucosa en seres humanos (Liangk, Y., Kesevan, P., Wang, L. y otros, Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes que expresan una forma mutante de GK con actividad enzimática acrecentada proporcionó un apoyo adicional a que GK juega un papel 10 importante en la regulación del metabolismo en seres humanos. Estos pacientes presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inapropiadamente alto de insulina en plasma (Glaser, B, Kesavan, P., Herman, M y otros, New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Si bien no se han encontrado mutaciones del gen de GK en la mayoría de pacientes con diabetes de tipo 2, los compuestos que activan GK y por ello aumentan la sensibilidad del sistema sensor 15 de GK serán todavía útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por glucoquinasa.

La diabetes se caracteriza por un metabolismo alterado de la glucosa que se manifiesta, entre otras cosas, por un nivel elevado de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Defectos subyacentes conducen a una clasificación de la diabetes en dos grupos principales: diabetes 20 de tipo 1 o diabetes mellitus que requiere insulina (IDDM), que se manifiesta cuando los pacientes carecen de células β que producen insulina en sus glándulas pancreáticas, y diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina (NIDDM) que se presente en pacientes con una función de las células β alterada además de una gama de otras anormalidades.

Los pacientes diabéticos de tipo 1 son tratados actualmente con insulina, mientras qua 25 la mayoría de pacientes diabéticos de tipo 2 son tratados con sulfonilureas que estimulan la función de células β o con agentes que intensifican la sensibilidad de los pacientes a la insulina, o con insulina. Entre los agentes que se aplican para intensificar la sensibilidad de los tejidos a la insulina, un ejemplo representativo es la metformina.

Aunque las sulfonilureas se usan ampliamente en el tratamiento de NIDDM, en la 30 mayoría de los casos esta terapia no es satisfactoria. En un gran número de pacientes de NIDDM, las sulfonilureas no normalizan suficientemente los niveles de glucosa en sangre y, por tanto, los pacientes tienen un riesgo alto de tener complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad de responder al tratamiento con sulfonilureas y se ven así forzados al tratamiento con insulina. Este desplazamiento de pacientes desde los 35 agentes hipoglucémicos orales a la terapia con insulina usualmente se adscribe a agotamiento de células β en pacientes de NIDDM.

En sujetos normales así como en sujetos diabéticos, el hígado produce glucosa con el fin de evitar hipoglucemia. Esta producción de glucosa procede de la liberación de glucosa de reservas de glucógeno o de la gluconeogénesis, que es una síntesis intracelular de novo de 5 glucosa. En la diabetes de tipo 2, sin embargo, la regulación de la producción de glucosa hepática se controla mal y aumenta, y puede duplicarse. Después de ayuno durante la noche. Además, en estos pacientes existe una fuerte interrelación entre los niveles aumentados de glucosa en plasma en ayunas y la velocidad de producción de glucosa hepática. Análogamente, la producción de glucosa hepática aumentará...

 


Reivindicaciones:

1 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales:

5

en la que B es un enlace directo o –O-;

R1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4 o cicloalquil C3-7 –oxi-alquilo C1-4, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno o 10 varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R3;

R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, -CF3, metilo o F;

X es un conector seleccionado independientemente entre –O-Z- o –O-Z-O-Z-, en los que O está unido al anillo de fenilo, seleccionándose cada Z independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y –(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-; 15

Y se selecciona entre arilo-Z1-, un heterociclilo de 5-10 miembros-Z1-, estando constituido el heterociclo por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S(O)t, cicloalquilo C3-7 – Z1-, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)1-4CH2F, -(CH2)1-4CHF2, -(CH2)1-4CF3, -CH(OH)CH2F, -CH(OH)CHF2 y –CH(OH)CF3, en los que cada Y opcionalmente está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre 20 R4;

Z1 se selecciona independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y –(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-;

p se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;

q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3; 25

p+q se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

R4 se selecciona independientemente entre R5-X1, Cl, F, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, ciano, amino, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, carboxi, -C(O)OR7, hidroxi y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o –C(O)OR7, siendo X1 lo definido antes como X;

R5 se selecciona entre H, alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, fenilo, naftilo, un heterociclilo de 5-10 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, 5 N, y S(O)t, y un cicloalquilo C3-7, y cada R5 opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre R6;

R6 se selecciona independientemente entre Cl, F, Br, I, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, ciano, hidroxi, amino, C(O)OH o –C(O)O-alquilo C1-6;

R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8; 10

A es

R8 se selecciona independientemente entre –(CH2)1-2-COOH, opcionalmente sustituido 15 con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R9;

R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxi o F;

R10 se selecciona independientemente entre H, Cl, F, Br, I, alquilo C1-6 y –alquilo C2-4-O-alquilo C1-4;

t se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y 20

un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib o una de sus sales:

en la que B es un enlace directo o –O-;

R1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4 o cicloalquil C3-7 –oxi-alquilo C1-4, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno o 5 varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R3;

R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, -CF3, metilo o F;

con la condición de que Y-X no puede ser CH3-O-, C2-H5-O- o –CH3C(O)-O-;

X es un conector seleccionado independientemente entre –O-Z- o –O-Z-O-Z-, en los que O está unido al anillo de fenilo, seleccionándose cada Z independientemente entre un 10 enlace directo, alquenileno C2-6 y –(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-;

Y se selecciona entre arilo-Z1-, un heterociclilo de 5-10 miembros-Z1-, estando constituido el heterociclo por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S(O)t, cicloalquilo C3-7 – Z1-, alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)1-4CH2F, -(CH2)1-4CHF2, -(CH2)1-4CF3, -CH(OH)CH2F, -CH(OH)CHF2 y –CH(OH)CF3, en los que cada Y 15 opcionalmente está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R4;

Z1 se selecciona independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y –(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-;

p se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3; 20

q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;

p+q se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

R4 se selecciona independientemente entre R5-X1, Cl, F, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, ciano, amino, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, carboxi, -C(O)OR7, hidroxi y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-8 o –C(O)OR7, siendo X1 lo definido antes como X; 25

R5 se selecciona entre H, alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, fenilo, naftilo, un heterociclilo de 5-10 miembros constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S(O)t, y un cicloalquilo C3-7, y cada R5 opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R6;

R6 se selecciona independientemente entre Cl, F, Br, I, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, CH2F, CHF2, CF3, ciano, hidroxi, amino, C(O)OH o –C(O)O-alquilo C1-6;

R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8; 5

A es

R8 se selecciona independientemente entre –(CH2)1-2-COOH, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R9; 10

R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxi o F;

R10 se selecciona independientemente entre H, Cl, F, Br, I, alquilo C1-6 y –alquilo C2-4-O-alquilo C1-4;

t se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.

15

3. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Z es un enlace directo o –(CH2)pC(R10)2-(CH2)q-.

4. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es fenilo-Z1-, naftilo-Z1-, un heterociclilo de 5-10 miembros-Z1-, en el que el 20 heterociclilo está constituido por átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, S(O)t, o cicloalquilo C3-7-Z1-, estando cada Y opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R4.

5. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 4, en el que Z1 es un enlace directo o –(CH2)pC(R10)2-(CH2)q-.

6. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que p y q son ambos 0.

30

7. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es selecciona independientemente entre R5-X1-, Cl, F o -O-alquilo C1-6.

8. Un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic o una de sus sales:

5

**(Ver fórmula)**

10

en la que B es un enlace directo o –O-; 15

R1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4 o cicloalquil C3-7 –oxi-alquilo C1-4, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R3;

R3 se selecciona independientemente entre hidroxi, -CF3, metilo o F;

Y se selecciona entre –CH3 o –C2H5; 20

A es

Z1 se selecciona independientemente entre un enlace directo, alquenileno C2-6 y –(CH2)p-C(R10)2-(CH2)q-; 25

p se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;

q se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;

p+q se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;

R8 se selecciona independientemente entre –(CH2)1-2-COOH, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre R9; 30

R9 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, hidroxi o F;

R10 se selecciona independientemente entre H, Cl, F, Br, I, alquilo C1-6 y –alquilo C2-4-O-alquilo C1-4;

t se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Y es –CH3.

5

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Y es –C2H5.

11. Una composición o compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B es un enlace directo.

10

12. Una composición o compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B es –0-.

13. Una composición o compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-4 alquilo C1-4, cada uno de los cuales 15 opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados entre R3.

14. Una composición o compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R1 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4 o cicloalquil C3-7-oxi-alquilo 20 C1-4, cada uno de los cuales opcionalmente está sustituido con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados entre R3.

15. Una composición o compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R3 es –CF3, metilo o F. 25

16. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, compuesto que se selecciona entre:

éster etílico del ácido [2-(3,5-dietoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético,

ácido [2-(3,5-dietoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético, 30

éster etílico del ácido [2-(3-isopropoxi-5-fenoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético,

ácido [2-(3-isopropoxi-5-fenoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético,

éster etílico del ácido [2-(3,5-diisopropoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético,

ácido [2-(3,5-diisopropoxi-benzoilamino)-tiazol-4-il]-acético,

éster etílico del ácido {2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoil-35 amino]-tiazol-4-il]-acético,

ácido {2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoil-amino)-tiazol-4-il}-acético,

éster etílico del ácido {2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoil-amino]-tiazol-4-il}-acético,

ácido {2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-5 acético,

éster etílico del ácido {2-[3-fenoxi-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético,

ácido {2-[3-fenoxi-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético,

éster etílico del ácido {2-[3-(3-metoxi-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-10 benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético,

ácido {2-[3-(3-metoxi-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético,

éster etílico del ácido {2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético, 15

ácido {2-[3-(4-metoxi-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-tiazol-4-il}-acético, y

ácido 3-[2-(3-isopropoxi-5-fenoxibenzoilamino)-tiazol-5-il]-propiónico

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

20

17. Una combinación que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y otra sustancia farmacéuticamente activa,

18. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7 o 11 a 16, o 25 una combinación como se define en la reivindicación 17 para uso como medicamento.

19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7 o 11 a 16, o una combinación como se define en la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de una 30 enfermedad o afección seleccionada entre trastorno metabólico, bajada de glucemia, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), síndrome X, síndrome de ovario poliquístico, glucosa en ayunas alterada (IFG), diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, demora de la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT) a la diabetes de tipo 2, demora de la progresión de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de tipo 2 que 35 requiere insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de la obesidad, disminución de la ingestión de alimento, regulación del apetito, regulación del comportamiento en cuanto a la alimentación e intensificación de la secreción de enteroincretinas.


 

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