Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas de 5-HT 1F.

Un compuesto de fórmula I:

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Q es 5 oxígeno o azufre;

X es ≥C(R4c)≥ o N≥;

R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclosustituido;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3 o un grupo de fórmula II

R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3

;R4a y R4b son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con de uno atres sustituyentes flúor;

cuando X es -C(R4c)≥, R4c es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con de uno a tressustituyentes flúor;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor, con la condiciónde que R6 pueda ser alquilo C1-C3 sólo cuando R5 20 es diferente de hidrógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; y

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; y

n es un número entero de 1 a 6, inclusive;

en el que

se entiende por que el término "heterociclo" significa un anillo de 5- o 6 miembros saturado o no saturado quecontiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anilloopcionalmente benzocondensado;

el término "alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituido", significa un grupo alquilo, cicloalquilo ocicloalquilalquilo, respectivamente, sustituido una o más veces independientemente con un sustituyenteseleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxilo C1-C3;

se considera que los términos "fenilo sustituido" y "heterociclo sustituido" significan que el resto cíclico en uno uotro caso está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, preferiblemente de uno a cinco, cada unoseleccionado independientemente; o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dossustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4,alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxilo y alquiltio puede estarsustituido adicionalmente de manera independiente con alcoxilo C1-C2 o con de uno a cinco grupos halógenoseleccionados entre flúor y cloro; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste enfeniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio y pirimidiniloxilo, en el que el resto feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltioy pirimidiniloxilo puede estar adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre elgrupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxilo C1-C2; o sustituido con un sustituyente seleccionadoentre el grupo que consiste en acilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4, y adicionalmente sustituido con de cero a unsustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y alquiltio C1-C4.

Compuestos de (piperidiniloxi) fenilo, (piperidiniloxi) piridinilo, (piperidinilsulfanil) fenilo y (piperidinilsulfanil) piridinilo como agonistas de 5–HT 1F

Antecedentes de la invención

Las teorías en relación con la fisiopatología de la migraña han estado dominadas desde 1938 hasta hace poco por el trabajo de Graham y Wolff, Arch. Neurol. Psychiatr y , 39:737–63, 1938. Éstos propusieron que la causa de la cefalea por migraña era la vasodilatación de los vasos extracraneales. Esta perspectiva estaba apoyada por el conocimiento de que los alcaloides del cornezuelo y el sumatriptán, un agonista de 5–HT1 hidrófilo que no cruza la barrera hematoencefálica, inducen la contracción del músculo liso vascular cefálico y son eficaces en el tratamiento de la migraña. Humphrey y col., Ann. NY Acad. Sci., 600: 587–600, 1990. Sin embargo, el trabajo reciente de Moskowitz ha mostrado que la aparición de cefaleas por migraña es independiente de los cambios en el diámetro del vaso. Cephalalgia, 12:5–7, 1992.

Moskowitz ha propuesto que unos desencadenantes actualmente desconocidos del dolor estimulan los ganglios del trigémino que inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos a partir de los axones a la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan a continuación una serie de acontecimientos, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica se bloquea mediante el sumatriptán y los alcaloides del cornezuelo mediante mecanismos que implican receptores de 5–HT, los cuales se cree que están estrechamente relacionados con el subtipo 5–HT1D, ubicado en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (supl. 3) :S16–S20 1993. De hecho, el sumatriptán tiene una alta afinidad por los receptores 5–HT1B y 5–HT1D, Ki = 10, 3 nM y 5, 1 nM, respectivamente, actividad que puede ser indicativa de actividad vasoconstrictora. El sumatriptán y compuestos similares que se han avanzado previamente para el tratamiento de la migraña, han tendido a seleccionarse en función de esta actividad vasoconstrictora con las premisas de los modelos de la técnica anterior para la migraña.

La serotonina (5–HT) presenta una actividad fisiológica diversa mediada por al menos siete clases de receptores, de los cuales el más heterogéneo parece ser 5–HT1. Kao y colaboradores aislaron un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptores 5–HT1, denominado 5–HT1F. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 90:408–412, 1993. Este receptor 5–HT1F presenta un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico descrito hasta ahora. Se encontró que el sumatriptán, además de las fuertes afinidades mencionadas anteriormente por los receptores 5– HT1B y 5–HT1D, tiene también afinidad por el subtipo de receptor 5–HT1F, con una Ki de aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel para el receptor 5–HT1F en la migraña.

Posteriormente, se han desarrollado diversos agonistas del receptor 5–HT1F, que han mostrado una selectividad relativa para la subclase de receptor 5–HT1F y se ha mostrado que una selectividad de este tipo reduce en general la actividad vasoconstrictora característica de otros compuestos avanzados como agentes potenciales para el tratamiento de la migraña y trastornos asociados.

Entre estos agonistas del receptor 5–HT1F están incluidos los compuestos dados a conocer en los siguientes documentos:

las patentes de los Estados Unidos 5.708.187 y 5.814.653, que describen una familia de 6–sustituido–3– amino (alquil) tetrahidrocarbazoles y 7–sustituido–4–amino (alquil) ciclohepta[7, 6b]indoles; los documentos U.S. 5.521.196, U.S. 5.721.252, U.S. 5.521.197 y WO 96/29075, que describen diversas familias de piperidin–3–il–indoles 5–sustituidos y 1, 2, 3, 6–tetrahidropiridin–3–il–indoles 5–sustituidos; el documento WO 97/13512, que describe una familia de 3–aminoetilindoles 5–sustituidos; el documento WO 98/46570, que describe una familia de indoles 5–sustituidos, pirrolo[3, 2–b]piridinas, benzofuranos y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con octahidroindolizinilo, octahidro–2H– quinolizinilo, decahidropirido[1, 2–a]azepinilo, 1, 2, 3, 5, 8, 8a–hexahidroindolizinilo, 1, 3, 4, 6, 9, 9a–hexahidro– 2H–quinolizinilo o 1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 10a–octahidropirido[1, 2–a]azepinilo; los documentos WO 98/20875 y WO 99/25348, que describen dos familias de piperidin–3–il–azaindoles 5– sustituidos y 1, 2, 3, 6–tetrahidropiridin–3–il–azaindoles 5–sustituidos; el documento WO 00/00487, que describe una familia de benzotiofenos, benzofuranos, azaindoles y (piperidin–3–il o 1, 2, 3, 6–tetrahidropiridin–3–il) indoles 5–sustituidos; el documento WO 98/08502, que describe una familia de 8–sustituido–1, 2, 3, 4–tetrahidro–2– dibenzofuranaminas y 9–sustituido–2–aminociclohepta[b]benzofuranos; el documento WO 98/55115, que describe una familia de 3–amino–1, 2, 3, 4–tetrahidro–9H–carbazol–6– carboxamidas y 4–amino–10H–ciclohepta[7, 6–b]indol–7–carboxamidas; el documento WO 98/15545, que describe una familia selecta de benzofuranos e indoles 3, 5–disustituidos; el documento WO 00/00490, que describe una familia de benzotiofenos, benzofuranos, azaindoles y (piperidin–3–il o 1, 2, 3, 6–tetrahidropiridin–3–il) indoles 5–alil–sustituidos; el documento WO 00/47559, que describe una familia de 4– (3–sustituido–benzoil) –piperidinas; el documento WO 00/50426, que describe una familia de azabenzofuranos 3, 5–disustituidos; y el documento WO 00/34266, que describe una familia de 3–heteroaril–5– (2– (aril o heteroaril) –2–

oxoetil) indoles. El documento WO 03/084949, que describe una familia de piridinoilpiperidinas.

La investigación continuada ha producido ahora, sorprendentemente, un clase nueva e inesperada de agonistas de 5–HT1F selectivos novedosos, que tienen unas propiedades químicas y de unión a receptor distintivas, que inhiben la extravasación de péptidos, mientras que evitan una actividad vasoconstrictora significativa y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de la migraña y de otros trastornos asociados al receptor 5–HT1F.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de N–[3– (4–piperidiniloxi) fenil]amida, N–[3– (4–piperidiniloxi) – piridinil]amida, N–[3– (4–piperidiniltio) fenil]amida y 3– N–[3– (4–piperidiniltio) –piridinil]amida, de fórmula general I:

y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Q es oxígeno o azufre; X es –C (R4c) = o –N=; R1 es alquilo C1–C6, alquilo C1–C6 sustituido, cicloalquilo C3–C7, cicloalquilo C3–C7 sustituido, cicloalquil C3– C7–alquilo C1–C3, cicloalquil C3–C7–alquilo C1–C3 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres flúor, cicloalquil C3–C6– alquilo C1–C3 o un grupo de fórmula II

R3 es hidrógeno o alquilo C1–C3; R4a y R4b son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; cuando X es –C (R4c) =, R4c es hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; R5 es hidrógeno o alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; R6 es hidrógeno o alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor, con la condición de que R6 pueda ser alquilo C1–C3 sólo cuando R5 es diferente de hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; y n es un número entero de 1 a 6, inclusive.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es oxígeno o azufre; X es –C (R4c) = o N=; R1 es alquilo C1–C6, alquilo C1–C6 sustituido, cicloalquilo C3–C7, cicloalquilo C3–C7 sustituido, cicloalquil C3–C7– alquilo C1–C3, cicloalquil C3–C7–alquilo C1–C3 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor, cicloalquil C3–C6– alquilo C1–C3 o un grupo de fórmula II

R3 es hidrógeno o alquilo C1–C3; R4a y R4b son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; cuando X es –C (R4c) =, R4c es hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; R5 es hidrógeno o alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor; R6 es hidrógeno o alquilo C1–C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor, con la condición de que R6 pueda ser alquilo C1–C3 sólo cuando R5 es diferente de hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; y R7 es hidrógeno o alquilo C1–C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; y n es un número entero de 1 a 6, inclusive; en el que se entiende por que el término “heterociclo” significa un anillo de 5– o 6 miembros saturado o no saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado; el término “alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo sustituido”, significa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, respectivamente, sustituido una o más veces independientemente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxilo C1–C3; se considera que los términos “fenilo sustituido” y “heterociclo sustituido” significan que el resto cíclico en uno u otro caso está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, preferiblemente de uno a cinco, cada uno seleccionado independientemente; o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4, alquiltio C1–C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxilo y alquiltio puede estar sustituido adicionalmente de manera independiente con alcoxilo C1–C2 o con de uno a cinco grupos halógeno seleccionados entre flúor y cloro; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio y pirimidiniloxilo, en el que el resto feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio y pirimidiniloxilo puede estar adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C2 y alcoxilo C1–C2; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en acilo C1–C4 y alcoxicarbonilo C1–C4, y adicionalmente sustituido con de cero a un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4 y alquiltio C1– C4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o metilo, cada uno de R4a, Rab y R4c, si está presente, es independientemente hidrógeno o halógeno, R5 es hidrógeno o metilo y R6 es hidrógeno o metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que de R4a, R4b, R4c, si está presente, y R6, son cada uno hidrógeno.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1 – C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes flúor.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4, en el que R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4, en el que R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en el que el heterociclo está seleccionado entre el grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N–metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N–acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e indolilo, y en el que se entiende que sustituido significa que el resto de anillo está sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; o sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4 y alquiltio C1–C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxilo y alquiltio puede estar sustituido adicionalmente de manera independiente con alcoxilo C1–C2 o con de uno a cinco grupos halógeno, cada uno seleccionado independientemente entre flúor y cloro; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio y pirimidiniloxilo, en el que el resto feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio o pirimidiniloxilo puede estar adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C2 y alcoxilo C1–C2; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en acilo C1–C4 y alcoxicarbonilo C1–C4, y adicionalmente sustituido con de cero a un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4 y alquiltio C1–C4.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en el que el resto heterociclo está seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, y en el que se considera que sustituido significa que el resto de anillo está sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; o sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4, alquiltio C1–C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo, alcoxilo y alquiltio puede estar sustituido adicionalmente de manera independiente con alcoxilo C1–C2 o con de uno a cinco grupos halógeno, cada uno seleccionado independientemente entre flúor y cloro; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio y pirimidiniloxilo, en el que el resto feniloxilo, benciloxilo, feniltio, benciltio o pirimidiniloxilo puede estar adicionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C2 y alcoxilo C1–C2; o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en acilo C1–C4 y alcoxicarbonilo C1–C4, y adicionalmente sustituido con de cero a un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4 y alquiltio C1–C4.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4, en el que R1 es alquilo C3–C6, alquilo C3–C6 sustituido, cicloalquilo C3–C7, cicloalquilo C3–C7 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; en el que el resto heterociclo es piridinilo o tiofenilo; y en el que se entiende que alquilo sustituido y cicloalquilo sustituido significan alquilo o cicloalquilo sustituido de 1 a 5 veces con halógeno, cada uno seleccionado independientemente, o sustituido 1–3 veces independientemente con halógeno y 1–2 veces independientemente con hidroxilo o alcoxilo C1–C3, o sustituido 1–3 veces independientemente con hidroxilo o alcoxilo C1–C3; y se considera que significa que el resto de anillo está sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro y bromo; o sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1– C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo y alcoxilo puede estar sustituido adicionalmente de manera independiente con de uno a cinco grupos flúor, y en el que se considera que heterociclo sustituido significa que el anillo heterocíclico está sustituido con halógeno o nitro.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8, en el que se entiende que fenilo sustituido y heterociclo sustituido significan que el resto cíclico en uno u otro caso está sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, preferiblemente de uno a cinco, cada uno seleccionado independientemente; o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1–C4, alcoxilo C1–C4, ciano y nitro, en el que cada sustituyente alquilo y alcoxilo puede estar sustituido adicionalmente de manera independiente con de uno a cinco grupos halógeno seleccionados entre flúor y cloro.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1–9, para su uso como un producto farmacéutico.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1–9, para su uso en el tratamiento o la

prevención de la migraña en un mamífero.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1–9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la migraña en un mamífero.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el mamífero es un humano.