Compuestos de benzamida sustituidos con actividad antihipertensiva.

Un compuesto de benzamida de la fórmula:

en la que:

R es un hidrógeno,

un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tieneun sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre unanillo o un grupo de la fórmula:

en la que:

R6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR9R8 en la que R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos eshidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, y

R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tieneopcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituidoadicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo,benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo,nitro, amino, fenilo, aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituidomencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmentetiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobreun anillo; o

R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmenteun átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en elanillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo,piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en elátomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo.

Compuestos de benzamida sustituidos con actividad antihipertensiva.

La presente invención se refiere a compuestos de benzamida útiles como agentes farmacéuticos, sus isómeros, sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y su utilización.

Antecedentes de la invención

Se considera que una causa patogénica de la hipertensión y de trastornos circulatorios cerebrales coronarios (por ejemplo, angina de pecho, infarto cerebral y similares) , que presentan serios problemas sociales como enfermedades en adultos, es la contracción anormal del músculo liso. La contracción y la relajación del músculo liso son controladas principalmente por el aumento y la disminución del calcio intracelular. El calcio que ha circulado en las células del músculo liso se enlaza con la calmodulina para activar la enzima de fosforilación de la cadena ligera de miosina. Como resultado, la cadena ligera de miosina se fosforila para producir la contracción de los músculos lisos (teoría de la fosforilación de la miosina) . Teniendo en cuenta esta teoría, se han desarrollado varios antagonistas del calcio que reducen el calcio intracelular y dilatan los vasos sanguíneos y que se usan ampliamente en la terapia de la hipertensión, la angina de pecho y similares.

En la medida en que una contracción sostenida del músculo liso de los vasos sanguíneos, la tráquea y similares, que son característicos del músculo liso, es inexplicable mediante la teoría de fosforilación de la miosina sola, en los últimos años se ha sugerido la implicación de un mecanismo de contracción que es independiente del nivel de calcio intracelular y de un mecanismo de refuerzo de la sensibilidad al calcio. Dicha implicación está apoyada por la existencia de contracciones del músculo liso y enfermedades (por ejemplo, vasoespasmo cerebral, asma y similares) en los que los antagonistas del calcio no son eficaces. Por lo tanto, un agente farmacéutico que reduzca únicamente el contenido intracelular de calcio es insuficiente para tratar enfermedades producidas por la contracción del músculo liso, y se espera el desarrollo de un nuevo relajante del músculo liso.

Se ha informado de compuestos de benzamida como cardiotónicos en las publicaciones de patente japonesa no examinadas Nº 158252/1987 y 158253/1987; como agentes antiulcerosos en J. Med. Chem. 14, 963 (1971) ; y como inhibidores del movimiento peristáltico intestinal en la patente española Nº 456.989. Todavía no se ha documentado su acción relajante del músculo liso.

Por otra parte, el documento WO 93/05021 describe que los compuestos de 4-amino (alquil) -ciclohexano-1carboxamida son útiles como agentes hipertensivos potentes y de larga duración, agentes para la prevención y el tratamiento de las enfermedades circulatorias de las arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas y agentes terapéuticos para el asma.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente que se pueda administrar oralmente, que presente una acción relajante del músculo liso, acción hipotensa y acción vasodilatadora cerebral coronaria potentes como antagonistas del calcio convencionales, así como una acción mejoradora de la circulación renal y periférica, y que también suprima, al contrario que los antagonistas del calcio, la vasoconstricción producida por varios agonistas.

Descripción de la invención

Los inventores han realizado estudios extensos y han encontrado que los compuestos de benzamida de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden permitir conseguir los objetivos mencionados anteriormente y han completado la presente invención.

También se ha encontrado que el compuesto de la presente invención presenta una acción anti-asma basada en la acción inhibidora del asma experimental en cobayas que fue inducida por inhalación de istamina, y de la acción inhibidora de la contracción inducida por la acetilcolina en especímenes traqueales extraídos de cobayas.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de benzamida de fórmula:

en la que:

R es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo o un grupo de fórmula:

en la que:

R6 es hidrógeno, un alquilo o la fórmula: -NR9R8 donde R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, y

R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3, 4, 5, 6tetrahidropiridin-2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1, 3-oxazolin-2-ilo, 1, 3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo o aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo; o

R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2, 3-dihidrotiazo-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un halógeno, un nitro, un amino, un alquilamino, un acilamino, un hidroxi, un alcoxi, un aralquiloxi, un ciano, un acilo, un mercapto, un alquiltio, un aralquiltio, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un carbamoilo, un alquilcarbamoilo o una azida;

R4 es un hidrógeno o un alquilo;

R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o di-alquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano;

y

A es la fórmula:

en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, y l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1-3, y m es un número entero de 1-3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) , uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y un aditivo farmacéuticamente aceptable; agentes terapéuticos para la hipertensión, angina de pecho, asma, trastornos de la circulación renal y periférica e inhibidores del vasoespasmo cerebral que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) , uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Los modos de realización preferidos de la invención son evidentes en las reivindicaciones adjuntas.

El alquilo en R y R1 es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que se pueden ejemplificar mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de benzamida de la fórmula:

en la que:

R es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo o un grupo de la fórmula:

en la que:

R6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR9R8 en la que R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, y

R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3, 4, 5, 6tetrahidropiridin-2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1, 3-oxazolin-2-ilo, 1, 3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo; o

R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2, 3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un halógeno, un nitro, un amino, un alquilamino, un acilamino, un hidroxi, un alcoxi, un aralquiloxi, un ciano, un acilo, un mercapto, un alquiltio, un aralquiltio, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un carbamoilo, un alquilcarbamoilo o una azida;

R4 es un hidrógeno o un alquilo;

R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano; y

A es la fórmula

en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, y l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1-3, y m es un número entero de 1-3;

2. El compuesto de benzamida según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I) , al menos uno entre R, R1, R2, R3, R4, R5 y A satisfacen la siguiente definición:

R es un hidrógeno, alquilo, o aralquilo que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre el anillo o la fórmula:

en la que R6a es hidrógeno o la fórmula: -NR8aR9a donde R8a y R9a son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo o aralquilo, y R7a es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, o R6a y R7a forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1, 3-oxazolin-2-ilo, 1, 3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y en el que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre el anillo; o

R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2, 3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;

R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo o azida;

R4 es hidrógeno o alquilo;

R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano; y

A es la fórmula:

en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de 1 a 3,

uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de benzamida según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es un miembro elegido entre el grupo que consiste en los compuestos: (R) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida, (R) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -3-nitro-benzamida, (R) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -3-azida-benzamida, (R) -N- (3-yodo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -3-azida-benzamida,

(R) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-guanidinoetil) -benzamida, (R) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1- (3-propilguanidino) -etil) -benzamida, y (R) -N- (3-yodo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -benzamida. uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

5. Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno 5 de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de la hipertensión.

6. Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de la angina de pecho.

7. Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia del asma.

8. Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de los

trastornos circulatorios renales y periféricos.

9. Un inhibidor del vasoespasmo cerebral que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.