COMPUESTOS DE BENCIL-LACTAMA MARCADOS CON 11C Y SU USO COMO AGENTES DE OBTENCIÓN DE IMÁGENES.

Compuestos de bencil-lactama marcados con 11C y su uso como agentes de obtención de imágenes. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos marcados con 11 C, a su preparación y a su uso como productos radiofarmacéuticos para tomografía de emisión de positrones (PET). Antecedentes de la invención La serotonina desempeña una función en varios trastornos psiquiátricos que incluyen ansiedad, enfermedad de Alzheimer, depresión, náuseas y vómitos, sueño, dolor, trastornos de la alimentación y dolor de cabeza por migraña. La serotonina también desempeña una función tanto en los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia. La distribución por el sistema nervioso central (SNC) de la serotonina y uno de sus receptores, el receptor tipo 1B de serotonina (5HT1B), acoplado a los efectos funcionales de la serotonina, sugieren que los antagonistas del receptor 5HT1B pueden ejercer importantes efectos neurológicos y del comportamiento. Además, se ha mostrado que los antagonistas de 5HT1B tienen propiedades antidepresivas. Por tanto, los agentes que inhiben selectivamente el receptor 5HT1B representan un enfoque útil para el tratamiento de trastornos psiquiátricos que incluyen trastorno depresivo mayor. Una dificultad en el desarrollo de compuestos útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos ha sido la falta de modelos animales apropiados, la accesibilidad al cerebro para mediciones farmacocinéticas y la falta de biomarcadores directos adecuados relacionados con la acción sobre el sistema diana. Por tanto, serían alcanzables modelos más precisos para realizar el modelado farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) si se usaran parámetros farmacocinéticos principales tales como la ocupación del receptor en lugar de exposiciones a plasma. La PET es una técnica de obtención de imágenes no invasiva que se ha usado ampliamente en el desarrollo de fármacos neurocopsicofarmacológicos. En particular, la medición del grado de ocupación del receptor en el cerebro se ha usado para guiar la selección de dosis para fármacos antidepresivos y antipsicóticos. Adicionalmente, la PET puede usarse para determinar la pauta de dosificación apropiada para un agente que actúa centralmente determinando la tasa de aparición, magnitud y duración de la interacción diana del SNC frente a la semivida en plasma. Véase, por ejemplo, Andree B, Nyberg S, Ito H, Ginovart N, Brunner F, Jaquet F, Halldin C y Farde L. Positron emission tomographic analysis of dose-dependent MDL 100,907 binding to 5-hydroxitryptamine-2A receptors in the human brain. Journal of Clinical Psychopharmacology 18: 317-323, 1998. La PET se basa en la detección y el registro externo de la desintegración de emisores de positrones incorporados en compuestos administrados a un sujeto. Por ejemplo, se han marcado moléculas de interés biológico (agua, azúcares, aminoácidos o compuestos sintéticos) con isótopos emisores de positrones de vida corta de núcleos biológicos (por ejemplo, 11 C), proporcionando radiotrazadores que tienen alta actividad específica y propiedades bioquímicas preservadas. Los instrumentos de PET recientemente desarrollados permiten obtener mapas tridimensionales variables con el tiempo de la distribución de la concentración de radiactividad absoluta tras la administración del compuesto. Aplicando modelado cinético del trazador a estas curvas de actividad del tiempo regional de PET (TAC) es posible estimar valores absolutos de los parámetros fisiológicos que determinan las interacciones y el destino del compuesto del radiotrazador. La PET puede usarse para evaluar in vivo el transporte y los parámetros regionales de unión de un fármaco dado en el tejido de un mamífero, o para investigar los efectos regionales de un fármaco sobre parámetros fisiológicos tales como circulación sanguínea, metabolismo energético o tasa de síntesis de proteínas. Se conoce la utilidad de agentes radiactivos con afinidad por receptores tales como receptores de serotonina para obtener imágenes de tejido, tanto directamente como indirectamente. Por ejemplo, C.-Y. Shiue y col., Synapse, 1997, 25, 147 y S. Houle y col., Can. Nucl. Med. Commun., 1997, 18, 1130, describen el uso de ligandos de receptores 5HT1A para obtener imágenes de receptores 5HT1A en el cerebro humano usando PET. Véase también C. Halldin y col., Curr. Pharm. Design, 2001, 7(18) 1907-29. Los documentos WO 97/36867 y US 2003/0083337 desvelan derivados de piperazilo útiles como ligandos de 5HT1D. Hay una gran necesidad de ligandos del SNC que incluyen ligandos de 5HT1B que pueden marcarse con radionúclido de PET y usarse para obtener imágenes de la expresión de tejido de este sistema de receptores. Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I: 2   y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X es CH o N; Y es -C(OR 1 )(R 2 )2 o -N(R 3 )2; R 1 es H o alquilo C1-C6; cada R 2 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 2 se toman juntos para formar -(CH2)n- en la que n es un número entero que oscila de 2 a 7; cada R 3 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 3 se toman juntos para formar -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2)2-(NR 4 )-(CH2)2- o -(CH2)m- en la que m es un número entero que oscila de 2 a 7; R 4 es H o CH3; y * es un átomo de carbono quiral, siendo dicho carbono un racemato, un enantiómero (R), un enantiómero (S) o una mezcla de los mismos. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (siendo cada uno un compuesto marcado con 11 C) es útil para productos radiofarmacéuticos para tomografía de emisión de positrones en un mamífero. En este documento, un compuesto marcado con 11 C de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se denomina en lo sucesivo un compuesto marcado con 11 C; las descripciones se usan indistintamente. La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto marcado con 11 C y un excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. en la que X es CH o N; Y es -C(OR 1 )(R 2 )2 o -N(R 3 )2; R 1 es H o alquilo C1-C6; La invención se refiere además a compuestos de fórmula II: cada R 2 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 2 se toman juntos para formar -(CH2)n- en la que n es un número entero que oscila de 2 a 7; cada R 3 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 3 se toman juntos para formar -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2)2-(NR 4 )-(CH2)2- o -(CH2)m- en la que m es un número entero que oscila de 2 a 7; R 4 es H o CH3; y * es un átomo de carbono quiral, siendo dicho carbono un racemato, un enantiómero (R), un enantiómero (S) o una mezcla de los mismos. 3   Los compuestos de fórmula II son útiles como productos intermedios químicos para la síntesis de compuestos marcados con 11 C. La invención también se refiere a procedimientos para sintetizar un compuesto marcado con 11 C que comprende permitir que un compuesto de fórmula II reaccione con yoduro de [ 11 C]metilo en condiciones que son suficientes para sintetizar un compuesto marcado con 11 C. La presente invención puede entenderse más completamente por referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes de la invención. Descripción detallada de la invención El término alquilo C1-C6 como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo C1-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, nhexilo, iso-hexilo y neohexilo. Ejemplos de un mamífero incluyen, pero no se limitan a, un ser humano, ratón, rata, cobaya, caballo, perro, gato, vaca, cerdo, mono, chimpancé y babuino. El término sustancialmente libre de su enantiómero (S) correspondiente como se usa en este documento significa que el compuesto marcado con 11 C o compuesto de fórmula II contiene no más de aproximadamente el 10% en peso de su enantiómero (S) correspondiente, en otra realización no más de aproximadamente el 5% en peso de su enantiómero (S) correspondiente, en otra realización no más de aproximadamente el 1% en peso de su enantiómero (S) correspondiente, en otra realización no más de aproximadamente el 0,5% en peso de su enantiómero (S) correspondiente y en otra realización no más de aproximadamente el 0,1% en peso de su enantiómero (S) correspondiente. El término sustancialmente libre de su enantiómero (R) correspondiente como se usa en este documento significa que el compuesto marcado con 11 C o compuesto de fórmula II contiene no más de aproximadamente el 10% en peso de su enantiómero (R) correspondiente, en otra realización no más... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es CH o N; Y es -C(OR 1 )(R 2 )2 o -N(R 3 )2; R 1 es H o alquilo C1-C6; cada R 2 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 2 se toman juntos para formar -(CH2)n- en la que n es un número entero que oscila de 2 a 7; cada R 3 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 3 se toman juntos para formar -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2)2-(NR 4 )-(CH2)2- o -(CH2)m- en la que m es un número entero que oscila de 2 a 7; R 4 es H o CH3; y *es un átomo de carbono quiral, siendo el carbono un racemato, un enantiómero (R), un enantiómero (S) o una mezcla de los mismos. 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 que es racémico con respecto al átomo de carbono indicado con (*); el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es un enantiómero (R) con respecto al átomo de carbono indicado con (*) y que contiene no más del 10% en peso de su enantiómero (S) correspondiente con respecto al átomo de carbono indicado con (*); o el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto que es un enantiómero (S) con respecto al átomo de carbono indicado con (*) y que contiene no más del 10% de su enantiómero (R) correspondiente con respecto al átomo de carbono indicado con (*). 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 2, en el que X es CH o N; Y es -C(OR 1 )(R 2 )2 o -N(R 3 )2; y R 1 y cada grupo R 2 es -CH3 o -CH2CH3. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la estructura: 5. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. 6. Un procedimiento para la obtención de imágenes de tejido que comprende: detectar la unión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un mamífero, en el que a dicho mamífero se le ha administrado previamente una 24   cantidad eficaz de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que detectar la unión comprende detectar una emisión radiactiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. 8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la obtención de imágenes comprende realizar tomografía de emisión de positrones. 9. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el tejido es un cerebro. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el cerebro es globo pálido y sustancia negra. 11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el cerebro expresa receptores 5HT1B. 12. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el mamífero es un ser humano. 13. Un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para marcar tejido que comprende: administrar una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un mamífero. 14. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: en la que X es CH o N; Y es -C(OR 1 )(R 2 )2 o -N(R 3 )2; R 1 es H o alquilo C1-C6; cada R 2 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 2 se toman juntos para formar -(CH2)n- en la que n es un número entero que oscila de 2 a 7; cada R 3 es independientemente alquilo C1-C6, o ambos grupos R 3 se toman juntos para formar -(CH2)2-O- (CH2)2-, -(CH2)2-(NR 4 )-(CH2)2- o -(CH2)m- en la que m es un número entero que oscila de 2 a 7; R 4 es H o CH3, y * es un átomo de carbono quiral, siendo el carbono un racemato, un enantiómero (R), un enantiómero (S) o una mezcla de los mismos; con yoduro de