Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno,

alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido de las siguientes estructuras, o forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6 sustituido, -OR6, -SO2NR6R7, -S (O) nR6, -COOH, CONR6R7, -COR6, NHCONR6R7, NHSO2NR6R7; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, -COR6, CONR6R7, -S (O) nR6, -SO2NR6R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, heterociclilo, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

X es C o N; Y es S o O; sus correspondientes enantiómeros, diastereómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos de azol basados en cianoguanidina útiles como inhibidores de malonil-CoA descarboxilasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , como se definen en las reivindicaciones, para uso en procedimientos de tratamiento de ciertas enfermedades metabólicas y/o a sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen dichos compuestos útiles en el tratamiento de dichas enfermedades. En particular, la invención se refiere a dichos compuestos y composiciones para uso en la profilaxis, gestión o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad mediante la inhibición de la malonil-coenzima A descarboxilasa (malonil-CoA descarboxilasa, MCD) .

Antecedentes de la invención

La malonil-CoA es un intermedio metabólico importante producido por la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, adipocitos y otros tejidos, la malonil-CoA es un sustrato de la ácido graso sintasa (FAS) . La ACC y la malonil-CoA se encuentran en músculo esquelético y tejido de músculo cardiaco, donde los niveles de ácido graso sintasa son bajos. La enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de malonil-Coa en acetil-CoA y regula así los niveles de malonil-CoA. La actividad MCD se ha descrito en una amplia serie de organismos, incluyendo procariotas, aves y mamíferos. Se ha purificado de la bacteria Rhizobium trifolii (An y col., J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999) ) , las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner y col., Arch. Biochem. Biophys. 177: 539 (1976) ; Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 585 (1978) ) , mitocondrias de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978) ) , glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys. Acta 531: 187 (1978) ) , linfocitos B pancreáticos de rata (Voilley y col., Biochem. J. 340: 213 (1999) ) y ganso (Anser anser) (Jang y col., J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989) ) . La identificación de pacientes con deficiencia de MCD conduce a la clonación de un gen humano homólogo de los genes de MCD de ganso y rata (Gao y col., J. Lipid. Res. 40: 178 (1999) ; Sacksteder y col., J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999) ; FitzPatrick y col., Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999) ) . Se observa un solo ARNm de MCD humano por análisis de transferencia Northern. Se encuentran los máximos niveles de expresión de ARNm en tejidos musculares y cardiacos, seguido de hepáticos, renales y pancreáticos, con cantidades detectables en todos los demás tejidos examinados.

La malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I) , una enzima esencial para el metabolismo de ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es la enzima limitante de la velocidad en la oxidación de ácido graso y cataliza la formación de acilcarnitina, que se transporta desde el citosol a través de las membranas mitocondriales mediante la acilcarnitina translocasa. Dentro de las mitocondrias, se transfieren los ácidos grasos de cadena larga de vuelta a la forma de CoA mediante una enzima complementaria, CPT-II, y, en las mitocondrias, la acil-CoA entra en la ruta de º-oxidación que genera acetil-CoA. En el hígado, aparecen altos niveles de acetil-CoA, por ejemplo, después de una comida, conduciendo a niveles elevados de malonil-CoA que inhiben la CPT-I, evitando así el metabolismo de la grasa y favoreciendo la síntesis de grasa. A la inversa, los bajos niveles de malonil-CoA favorecen el metabolismo de ácido graso al permitir el transporte de ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria. Por tanto, la malonil-CoA es un metabolito básico que desempeña un papel clave en el equilibrio de síntesis de ácido graso y oxidación de ácido graso (Zammit, Biochem. J. 343: 5050-515 (1999) ) . Trabajos recientes indican que la MCD es capaz de regular los niveles citoplasmáticos de malonil-CoA así como mitocondriales [Alam y Saggerson, Biochem. J. 334: 233-241 (1998) ; Dyck y col., Am. J. Physiology 275: H2122-2129 (1998) ].

Aunque la malonil-CoA está presente en tejidos musculares y cardiacos, solo se han detectado bajos niveles de FAS en estos tejidos. Se cree que el papel de la malonil-CoA y la MCD en estos tejidos es regular el metabolismo de ácido graso. Esto se consigue mediante la inhibición por malonil-CoA de las isoformas de músculo (M) e hígado (H) de la CPT-I, que están codificadas por genes distintos (McGarr y y Brown, Eur. J. Biochem. 244: 114 (1997) ) . La isoforma muscular es más sensible a la inhibición por malonil-CoA (CI50 0, 03 μM) que la isoforma hepática (CI50 2, 5 μM) . La regulación por malonil-CoA de CPT-I se ha descrito en hígado, corazón, músculo esquelético y linfocitos B pancreáticos. Además, se ha descrito también la actividad acil-CoA transferasa sensible a malonil-CoA presente en microsomas, quizás parte de un sistema que suministra grupos acilo al retículo endoplasmático (Fraser y col., FEBS Lett. 446: 69-74 (1999) ) .

Enfermedades cardiovasculares: El corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa sanguínea son altos, la captación y metabolismo de glucosa proporcionan la fuente principal de combustible para el corazón. En estado de ayuno, se proporcionan lípidos por los tejidos adiposos, y la captación y metabolismo de ácido graso en el corazón regulan por disminución el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermedio mediante los niveles séricos de ácido graso y glucosa comprende el ciclo de glucosa-ácido graso (Randle y col., Lancet, 1: 785-789 (1963) ) . En condiciones isquémicas, el suministro de oxígeno limitado reduce tanto la oxidación de ácido graso como de glucosa y reduce la cantidad de ATP producida por fosforilación oxidativa en los tejidos cardiacos. En ausencia de suficiente oxígeno, la glucólisis aumenta en un intento de mantener los niveles de ATP y da como resultado un crecimiento del lactato y una caída del pH intracelular. Se consume energía manteniendo la homeostasis iónica y aparece muerte celular de miocitos como resultado de niveles de ATP anormalmente bajos y osmolaridad celular alterada. Adicionalmente, la AMPK, activada durante la isquemia, fosforila y por tanto inactiva la ACC. Los niveles de malonil-CoA cardiaca total caen, por lo tanto la actividad CPT-I aumenta y se favorece la oxidación de ácido graso frente a la oxidación de glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardiaco son la eficacia aumentada de ATP/mol de oxígeno para la glucosa en comparación con los ácidos grasos y, de forma más importante, el acoplamiento aumentado de la glucólisis con la oxidación de glucosa, que da como resultado una reducción neta de la carga protónica en el tejido isquémico.

Una serie de estudios clínicos y experimentales indican que desplazar el metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de glucosa es un enfoque eficaz para reducir los síntomas asociados con enfermedades cardiovasculares tales como, pero sin limitación, isquemia miocárdica (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press) . Varios fármacos antianginosos probados clínicamente, incluyendo perhexilina y amiodarona, inhiben la oxidación de ácido graso mediante la inhibición de CPT-I (Kennedy y col., Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996) ) . Se muestra que los fármacos antianginosos ranolazina, actualmente en ensayos clínicos de fase III, y trimetazidina inhiben la -oxidación de ácido graso (McCormack y col., Genet. Pharmac. 30: 639 (1998) , Pepine y col., Am. J. Cardiology 84: 46 (1999) ) . Se ha mostrado que la trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de ácido graso. (Kantor y col., Circ. Res. 86: 580-588 (2000) ) . El dicloroacetato aumenta la oxidación de glucosa al estimular el complejo de piruvato deshidrogenasa y mejora la función cardiaca en aquellos pacientes con enfermedades arteriales coronarias (Wargovich y col., Am. J. Cardiol. 61: 65-70 (1996) ) . La inhibición de la actividad CPT-I mediante niveles aumentados de malonil-CoA con inhibidores de MCD daría como resultado no solo un procedimiento novedoso, sino también mucho más seguro, en comparación con otros inhibidores de CPT-I de molécula pequeña, para la profilaxis y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La mayoría de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípido ocurren en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplasmático (RE) hepático. La síntesis de triacilglicerol (TAG) orientada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido de las siguientes estructuras, o forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6 sustituido, -OR6, -SO2NR6R7, -S (O) nR6, -COOH, CONR6R7, -COR6, NHCONR6R7, NHSO2NR6R7; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, -COR6, CONR6R7, -S (O) nR6, -SO2NR6R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, heterociclilo, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

X es C o N; Y es S o O; sus correspondientes enantiómeros, diastereómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural general (Ia) :

en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la fórmula estructural general (Ib) :

en la que R2 es hidrógeno; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, -OR6, -SO2NR6R7, -S (O) nR6, -COOH, CONR6R7, -COR6, -NHCONR6R7, NHSO2N6R7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2 o 3 seleccionado del grupo consistente en: N-etil-N-{1-[N-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -carbamimidoil]pirrolidin-3-il}-acetamida; N-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-metoxifenil) guanidina;

N-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometoxifenil) guanidina; N- (4-butoxifenil) -N'-ciano-N"- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidina; N- (4-etoxifenil) -N'-ciano-N"- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidina; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-metoxifenil) -N-propilguanidina; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"-fenil-N-propilguanidina;

N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-propil-N"- (4-trifluorometoxifenil) guanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"-fenilguanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-metoxifenil) guanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometoxifenil) guanidina; éster metílico del ácido 4-[N"-ciano-N'-isobutil-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzoico;

éster metílico del ácido 4-[N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N'-propilguanidino]benzoico; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-propil-N"- (4-trifluorometilfenil) guanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometilfenil) guanidina; ácido 4-[N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N'-propilguanidino]benzoico; ácido 4-[N"-ciano-N'-isobutil-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzoico;

N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-propil-N"-[4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi) fenil]guanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"-[4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi) fenil]guanidina; N-etil-N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"-[4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi) fenil]guanidina; N-etil-N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometilfenil) guanidina: éster metílico del ácido 4-[N'-etil-N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzoico;

45 ácido 4-[N"-ciano-N'-etinil-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzoico; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-propil-N"-piridin-3-ilguanidina;

N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-propil-N"- (3-trifluorometilfenil) guanidina; N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (3-trifluorometilfenil) guanidina; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-metil-N"- (4-trifluorometilfenil) guanidina; N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-metil-N"-[4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi) fenil]guanidina; N-{4-[N'-etil-N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]fenil}acetamida; 4-[N'-etil-N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzamida; N-{4-[N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N'-metilguanidino]fenil}acetamida; 4-[N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N'-metilguanidino]benzamida; 4-[N'-etil-N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]-N-isobutilbenzamida; N-butil-4-[N'-etil-N"-ciano-N'- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) guanidino]benzamida; N-etil-N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometilbencil) guanidina; N-etil-N'-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (4-trifluorometoxibencil) guanidina; N"-ciano-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N-butil-N"-piridin-3-ilguanidina; y N'-ciano-N-isobutil-N- (2-mercaptobenzotiazol-6-il) -N"- (3-trifluorometilfenil) guanidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo de ácido graso y glucosa mediadas por malonil-CoA descarboxilasa en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz, en el que dicha enfermedad es una enfermedad cardiovascular.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que dicha enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardiaca congestiva.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que dicha enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular isquémica.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad cardiovascular isquémica es angina de pecho.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo de ácido graso y glucosa mediadas por malonil-Co A descarboxilasa en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz, en el que dicha enfermedad es diabetes.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo de ácido graso y glucosa mediadas por malonil-CoA descarboxilasa en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz, en el que dicha enfermedad es obesidad.