Compuestos de 1,2,4,-triazin-3,5-diona para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Compuesto de 1,2,4-triazin-3,5-diona de fórmula I **Fórmula**

A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada con una longitud de cadena de 4 a 6 átomos de carbono,

estando la cadena de hidrocarburo no sustituida o se sustituida con 1, 2 ó 3 grupos metilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado;

R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado o alcoxilo C1-C3 fluorado;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4-C6 ramificado y cicloalquilo C3-C6, y

R4 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3 fluorado y cicloalquilo C3-C6 fluorado,

las sales toleradas fisiológicamente de estos compuestos, los tautómeros y los N-óxidos de los mismos.

Compuestos de 1, 2, 4, -triazin-3, 5-diona para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona novedosos, en particular a los compuestos de fórmula I tal como se describe en el presente documento. Los compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Las neuronas obtienen su información a través de receptores acoplados a la proteína G, entre otros Un gran número de substancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Una de ellas es la dopamina. Existen hallazgos confirmados respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Los trastornos en el sistema de transmisión dopaminérgica dan como resultado enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interaccionan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, se habían definido claramente de manera farmacológica dos subtipos de receptores de dopamina, denominados receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, concretamente, el receptor D3, que parece mediar algunos efectos de los fármacos antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., “The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics” en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, Nueva York 1992, págs 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59, “The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs”) . Desde entonces, los receptores de dopamina se han dividido en dos familias. Por un lado está el grupo D2, que consiste en los receptores D2, D3 y D4, y por otro lado está el grupo D1, que consiste en los receptores D1 y D5.

Mientras que los receptores D1 y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen presentar una expresión regioselectiva. Por tanto, estos receptores se encuentran preferiblemente en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema mesolímbico de la dopamina, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran una diana que tiene pocos efectos secundarios, y se asume que, si bien un ligando selectivo para D3 tendría las propiedades de los antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1) :224 (1992) , “Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor”; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990) , “Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics”) . En diversas ocasiones se han descrito anteriormente compuestos heterocíclicos que tienen afinidad por el receptor de dopamina D3, por ejemplo en los documentos WO 96/02246, WO 96/02519, WO 96/02520, WO 99/02503, WO 2004/080981, WO2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 y WO 2006/015842. Estos compuestos tienen gran afinidad por el receptor de dopamina D3, y por tanto se han propuesto como adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente, su selectividad con respecto al receptor D3 no siempre es satisfactoria. Además, algunos de estos compuestos tienen un perfil desfavorable de DMPK (DMPK: estabilidad metabólica y farmacocinética) , en particular en cuanto a estabilidad microsomal y vida media in vivo o una biodisponibilidad escasa. En consecuencia, existe una necesidad actual de proporcionar nuevos compuestos que tengan una selectividad mejorada hacia los receptores de D3 o un perfil farmacológico mejorado, tal como un perfil favorable de DMPK y/o una biodisponibilidad elevada.

El documento US 5.977.106 describe compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona que son ligandos hacia el receptor serotoninérgico 5HT1.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que determinados compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona presentan, en un grado sorprendente e insesperado, una unión altamente selectiva al receptor de dopamina D3 así como un perfil favorable de DMPK, en particular en cuanto a estabilidad metabólica (determinada, por ejemplo, por la estabilidad microsomal y/o la vida media in vivo) . Tales compuestos son los que tienen la formula general I, sus sales farmacéuticamente tolerables, los tautómeros y los N-óxidos de los mismos:

(I)

en la que

A es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada que tiene una longitud de cadena de 4 a 6 átomos de carbono, estando la cadena hidrocarbonada no sustituida o sustituida por 1, 2 ó 3 grupos metilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado;

R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado o alcoxilo C1-C3 fluorado;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4-C6 ramificado y cicloalquilo C3-C6, y

R4 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3 fluorado y cicloalquilo C3-C6 fluorado.

Por tanto la presente invención se refiere a compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona de fórmula general I, así como a sus sales fisiológicamente tolerables, a los tautómeros de I y a sus sales fisiológicamente toleradas, con los Nóxidos de los compuestos I y sus sales fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto activo seleccionado de compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona de la fórmula I, sus sales fisiológicamente toleradas, los tautómeros de I, las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I, y los N-óxidos de los mismos, cuando sea apropiado junto con vehículos fisiológicamente aceptables y/o substancias auxiliares.

La presente invención también se refiere a un compuesto seleccionado de compuestos de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona de fórmula I, sus sales fisiológicamente toleradas, los tautómeros de I, las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I, y los N-óxidos de los mismos, para su uso como medicamento para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

Descripción detallada de la invención

Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones ocasionadas por el estrés y alteraciones somatoformes y psicosis, y especialmente esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, abuso de substancias (también llamada abuso de fármacos o drogadicción) , demencia, trastorno depresivo mayor, ansiedad, autismo, trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad y trastornos de la personalidad. Además, las enfermedades mediadas por D3 pueden incluir trastornos en la función renal, en particular trastornos en el funcionamiento de los riñones causados por la diabetes tal como diabetes mellitus, también denominada nefropatía diabética (véase el documento WO 00/67847) .

Según la invención, uno o más compuestos de fórmula general I que tienen los significados mencionados precedentemente pueden usarse para el tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente. Siempre que los compuestos de fórmula I tengan uno o más centros de asimetría, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas distereoméricas y mezclas tautoméricas; sin embargo, se prefieren los respectivos enantiómeros, diasterómeros y tautómeros esencialmente puros.

Del mismo modo, es posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de 1, 2, 4-triazin-3, 5-diona de fórmula I R1 R3

O N

N (I)

O NANN N N R2 R4 A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada con una longitud de cadena de 4 a 6 átomos de carbono, 5 estando la cadena de hidrocarburo no sustituida o se sustituida con 1, 2 ó 3 grupos metilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 fluorado; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado o alcoxilo C1-C3 fluorado; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4-C6 ramificado y cicloalquilo C3-C6, y R4 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3 fluorado y cicloalquilo C3-C6 fluorado, 10 las sales toleradas fisiológicamente de estos compuestos, los tautómeros y los N-óxidos de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, alquilo C1 fluorado, flúor o cloro.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A se selecciona del grupo que consiste

en (CH2) 4, CH2-CH2-CH (CH3) -CH2, CH2-CH (CH3) -CH2-CH2, cis CH2-CH=CH-CH2, trans CH2-CH=CH-CH2, cis CH2-CH=C (CH3) -CH2, trans CH2-CH=C (CH3) -CH2, cis CH2-C (CH3) =CH-CH2 y trans CH2-C (CH3) =CH-CH2.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es alquilo C4-C6 ramificado.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es alquilo C1-C2 fluorado, n-propilo, n-butilo, terc-butilo o ciclobutilo.

20 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es (CH2) 4, R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es alquilo C4-C6 ramificado; y R4 es alquilo C1-C2 fluorado, n-propilo, n-butilo, terc-butilo o ciclobutilo.

25 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es hidrógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 es terc-butilo.

10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R4 es trifluorometilo.

11. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2. {4-[4- (2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona 30 2-{4-[4- (2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona

2. {4-[4- (2, 6-di-terc-butil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona 2-{4-[4- (2-terc-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona 2-{4-[4- (2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-6-metil-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona 2-{4-[4- (2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-6-metil-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona

2-{4-[4- (2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-4-metil-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona 2-{4-[4- (2-terc-butil-6-difluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-butil}-2H-[1, 2, 4]triazin-3, 5-diona y las sales toleradas farmacológicamente y los tautómeros de los mismos.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento para tratar un

trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3 según la reivindicación 14, 15 en el que el trastorno médico se selecciona de una enfermedad del sistema nervioso central.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3 según la reivindicación 14, en el que el trastorno médico se selecciona de esquizofrenia, trastorno bipolar, drogadicción y nefropatía diabética.