El compuesto éster etílico del ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-acético.

Compuesto intermedio éster etílico del ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-acético La presente invención se refiere al éster etílico del ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-acético y a su uso en la preparación de indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios.

El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados patológicos mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. La patente de EE.UU. 5.486.525 describe una serie de indoles que, según se afirma, poseen actividad antagonista de PAF. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que ciertos ácidos indol acéticos son activos en el receptor CRTh2, y en consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluyendo asma y COPD.

Por tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto éster etílico del ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-acético.

El compuesto de la invención puede ser usado en la preparación de un compuesto de fórmula:

y sales y solvatos del mismo, aceptables farmacéuticamente.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique otra cosa:

(i) los compuestos del título y del subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa labs/name ACD (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;

(ii) a menos que se indique otra cosa, la HPLC preparativa en fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa Symmetr y , NovaPak o Ex-Terra; (iii) la cromatografía en columna rápida se refiere a cromatografía en sílice en fase normal (iv) los disolventes se secaron con MgSO4 o Na2SO4 (v) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotativa bajo vacío y se llevaron a cabo

procedimientos de acabado después de la eliminación de los residuos sólidos, tales como los agentes de secado, mediante filtración;

(vi) a menos que se establezca otra cosa, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en e, intervalo de 18 a 25ºC, y bajo atmósfera de gas inerte, como argón o nitrógeno;

(vii) los rendimientos se dan solamente a título de ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;

(viii) las estructuras de los productos finales de fórmula (1) fueron confirmadas por las técnicas de resonancia magnética nuclear (generalmente del protón) (NMR) y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran de la forma siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuarteto, quin, quinteto;

(ix) los productos intermedios no fueron caracterizados totalmente de un modo general, y la pureza se estableció mediante análisis de cromatografía en capa fina (TLC) , cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) , espectrometría de masas (MS) , infrarrojos (IR) o NMR;

(x) espectros de masas (MS) : por lo general se presentan solamente los iones que indican la masa del precursor, cuando se dan, los datos de 1H NMR se citan en forma de valores de delta para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;

(xi) se usan las abreviaturas siguientes:

M. p. = punto de fusión (melting point) THF = tetrahidrofurano EtOAc = acetato de etilo MCPBA = ácido meta cloroperbenzoico DMF = N, N-dimetilformamida MgSO4 = sulfato de magnesio

Na2SO4 = sulfato sódico NaHCO3 = hidrógeno carbonato sódico Ejemplo 1

Preparación de ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-1-acético

i) 3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-4-nitro-1H-indol A una solución agitada de 3-nitroanilina (8 g) en THF (700 ml) enfriada a -78 °C se añadió hipoclorito de terc-butilo (6, 3 g) gota a gota, a lo largo de 5 minutos. La reacción se dejó calentar a -65 °C a lo largo de 20 minutos antes de añadir 1[4-clorofenil) tio]-2-propanona (11, 6 g) en forma de una solución en THF (20 ml) . Al cabo de 2 horas se añadió trietilamina (8, 1 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió HCl 2M (ac) a la mezcla de reacción antes de realizar la concentración bajo vacío. El residuo se suspendió en metanol y el sólido que precipitó se aisló mediante filtración para dar el compuesto del subtítulo (5, 8 g) .

1H NMR (DMSO-d6) 5 12, 55 (s, 1H) ; 7, 76 (dd, 1H) ; 7, 63 (dd, 1H) ; 7, 31 - 7, 22 (m, 3H) ; 6, 91 (dd, 2H) ; 2, 47 (s, 3H)

ii) Ester etílico del ácido 3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-4-nitro-1H-indol-acético A una suspensión agitada de hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (0, 85 g) en THF (100 ml) , se añadió el producto de la parte (i) (5, 6 g) en forma de una solución en THF (50 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (2, 3 ml) a lo largo de 10 minutos. Al cabo de 2 horas la mezcla de reacción se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. La recristalización en etanol dio el compuesto del subtítulo (5 g) . 1H NMR (DMSO-d6) 5 7, 97 (dd, 1H) ; 7, 65 (dd, 1H) ; 7, 35 (t, 1H) ; 7, 26 (dt, 2H) ; 6, 92 (dt, 2H) ; 5, 40 (s, 2H) ; 4, 19 (q, 2H) ; 2, 45 (s, 3H) ; 1, 22 (t, 3H) .

iii) Ester etílico del ácido 4-amino-3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-acético Una suspensión del producto de la parte (ii) (2, 25 g) en etanol (170 ml) se agitó en presencia de Pt/C al 5% (0, 5 g) bajo 2 bares de presión de H2. Después de agitar durante la noche, se eliminó el catalizador mediante filtración y los filtrados se concentraron bajo vacío. Se llevó a cabo una purificación mediante cromatografía en columna rápida (14% EtOAc/hexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1, 4 g) .

1H NMR (DMSO-d6) 5 7, 30 (dd, 2H) ; 7, 00 (dt, 2H) ; 6, 85 (t, 1H) ; 6, 68 (dd, 1H) ; 6, 23 (dd, 1H) ; 5, 33 (s, 2H) ; 5, 09 (s, 2H) ; 4, 16 (q, 2H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 1, 21 (t, 3H) .

El éster etílico del ácido 3-[ (4-clorofenil) tio]-4- (etilamino) -2-metil-1H-indol-1-acético fue también aislado como subproducto de la reacción (0, 33g) .

1H NMR (DMSO-d6) 5 7, 32 (dd, 2H) ; 7, 01 (dd, 2H) ; 6, 95 (t, 1H) ; 6, 73 (d, 1H) ; 6, 16 (d, 1H) ; 5, 70 (t, 1H) ; 5, 11 (s, 2H) ; 4, 16 (q, 2H) ; 3, 05 (dt, 2H) ; 2, 34 (s, 3H) ; 1, 21 (t, 3H) ; 1, 02 (t, 3H) .

iv) Ester etílico del ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tiol-2-metil-1H-indol-acético A una solución del producto de la parte (iii) (0, 5 g) en diclorometano (10 ml) , se añadió trietilamina (0, 18 ml) y cloruro de acetilo (0, 1 ml) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se adsorbió después sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (33% EtOAc/hexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0, 52 g) .

1H NMR (DMSO-d6) 5 9, 51 (s, 1H) ; 7, 46 (d, 1H) ; 7, 34 - 7, 27 (m, 3H) ; 7, 11 (t, 1H) ; 6, 97 (d, 2H) ; 5, 24 (s, 2H) ; 4, 18 (q, 2H) ; 2, 39 (s, 3H) ; 1, 86 (s, 3H) ; 1, 21 (t, 3H) .

v) Acido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-acético A una solución del producto de la parte (iv) (0, 31 g) en THF (10 ml) se añadió una solución 1M de NaOH (ac) (0, 75 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó en 2 usando HCl diluido (ac) y el sólido que precipitó fue aislado mediante filtración. La recristalización en acetonitrilo dio el compuesto del título (0, 16 g) .

1H NMR (DMSO-d6) 5 13, 21 (s, 1H) ; 9, 51 (s, 1H) ; 7, 46 (d, 1H) ; 7, 33 - 7, 27 (m, 3H) ; 7, 11 (t, 1H) ; 6, 98 (d, 2H) ; 5, 12 (s, 2H) ; 2, 39 (s, 3H) ; 1, 85 (s, 3H) .

APCI+ [M+H] 389

M.p. desc. > 266°C Ejemplos de Referencia:

Ejemplo de Referencia 5

Acido 3-[ (2-clorofenil) tio]-2-metil-5-[ (metilsulfonil) amino]-1H-indol-1-acético

i) Ester etílico del ácido 2-metil-5-nitro-1H-indol-1-acético... [Seguir leyendo]