Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13.
Un compuesto representado por la fórmula **Fórmula**
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros que contiene además de un átomo de carbono 2 átomos de nitrógeno,
el anillo B es un homociclo monocíclico opcionalmente sustituido o un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un átomo de hidrógeno), - - - es un enlace sencillo o un doble enlace, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la fórmula**Fórmula**
(X' es S, O, SO o CH2), y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o más sustituyentes, o una sal del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/008549.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1, DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI OSAKA 541-0045 JAPON.
Inventor/es: TERAUCHI,JUN, NARA,Hiroshi, SATO,Kenjiro, KUNO,HARUHIKO, OKI,HIDEYUKI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- C07D217/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
- C07D239/90 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con radicales acíclicos unidos en las posiciones 2 ó 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
- C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
- C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
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![Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13.](https://patentados.com/img/2012/09/1227599/compuesto-amida-heterociclica-uso-mismo-como-inhibidor.jpg)
Fragmento de la descripción:
Compuesto de amida heterociclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un d erivado de a mida heterociclica que tiene una actividad inhibidora de 5 metaloproteinasa de matriz superior y que es util como un farmaco para la profilaxis o el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y enfermedades similares.
Tecnica anterior
La metaloproteinasa de matriz (MMP) es una endopeptidasa que desempefa una funcion fisiologicamente clave en la restauracion de tejidos, en la que su actividad proteasa esta estrictamente controlada. En la patologia, sin
embargo, el control se altera y la alteracion induce a un exceso de degradacion de la matriz extracelular, que a su vez esta profundamente implicada en la etiologia de muchas enfermedades que incluyen artropatias tales como osteoartritis, artritis reumatoide y similares, enfermedades oseas tales como osteoporosis y similares, enfermedades periodontales, infiltracion y metastasis de tumores, formacion de ulceras corneales y similares (Expert 0pinion on Therapeutic Patents, vol. 12, paginas 665-705 (2002) ) .
Actualmente, se sabe que la MMP incluye al menos 26 enzimas diferentes, que estan divididas en cinco grupos en base a la variacion en cuanto a la estructura primaria y especificidad de sustrato: grupo de colagenasas (MMP-1, 8, 13, 18) , grupo de gelatinasas (MMP-2, 9) , grupo de estromelisinas (MMP-3, 10, 11) , grupo de MMP de membrana (MMP-14, 15, 25 16, 17) , y otro grupo (MMP-7, 12) . De estas, la MMP-13 perteneciente al grupo de colagenasas se ha descrito que casi siempre se expresa en el tejido cartilaginoso y oseo y que muestra una cantidad de produccion
aumentada en artropatias y similares.
Ademas, dado que la MMP-13 muestra una fuerte actividad en la degradacion del colageno, en comparacion con otras colagenasas, se considera que esta profundamente implicada en enfermedades oseas y artropatias.
Existen muchos inhibidores de MMP hasta el momento publicados (por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 99, paginas 2735-2776 (1999) , Current Medicinal Chemistr y , vol. 8, paginas 425-474 (2001) ) , y tambiEn se han documentado 25 diversos informes acerca de los compuestos que muestran actividad inhibidora MMP-13. En base a sus contenidos, estos se dividen principalmente en (i) derivados del acido hidroxamico (por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 46, paginas 2361-2375 (2003) , Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 46, paginas 2376-2396 (2003) , documentos W02004/811, W02003/91247, W02003/55851) , (ii) derivados del acido carboxilico (por ejemplo, Bioorganic& Medicinal Chemistr y , vol. 10, paginas 3529-3534 (2002) , documento W02003/35610) y (iii) derivados de tiol (por
ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 9, paginas 1757-1760 (1999) , documentos W02003/91242) y (iv) otros (por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 11, paginas 969-972 (2001) , documento W02003/91252, W02004/14909.
El documento W0 98/17267 describe el compuesto
Mientras tanto, como un c ompuesto que tiene una estructura de amida heterociclica, Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pags. 72-83 describe un compuesto representado por la formula
Ademas, el documento W02003/91224 describe un compuesto representado por
en la que R1 es un atomo de hidrogeno o alquilo; el anillo Q es un grupo ciclohexileno o un grupo fenileno; A1 y A2 son el mismoo diferentes ycada uno es un enlace sencillo o un grupo alquileno; E es -NHC0- o -C0N (R2) - donde R2 es un atomo de hidrogeno o alquilo;A3 es A31-A32-A33, A31 y A33 son el mismo o diferentes y cada uno es un 5 enlace sencillo, o el mismo o diferentes 1 o 2 grupos hidrocarburo alifaticos saturados o insaturados en la posicion o las posiciones sustituibles, que, cuando un atomo de ca rbono tiene dos cadenas ramificadas, puede formar un cicloalquilo divalente junto con el atomo de carbono, A32 es un enlace sencillo, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o -N (R32 ) -, donde R32 es un atomo de hidrogeno o alquilo; R3 es un grupo hidrocarburo alifatico aciclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo alifatico ciclico mono- a
triciclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo mono- o biciclico aromatico opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 12 atomos de carbono, o un grupo heterociclico mono- a triciclico opcionalmente sustituido; cuando E es -C0N (R2 ) -, este -N (R2 ) - y -A3-R3 pueden formar un grupo amino ciclico; y R4 y R5 son el mismo o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, alquilo, alcoxi, o halogeno.
Descripcion de la invencion
Existe una necesidad para el desarrollo de un nuevo compuesto superior en cuanto al efecto de accion, durabilidad, seguridad, absorbabilidad oral, selectividad y similar en comparacion con los inhibidores de MMP convencionales y similares y que sea util como un farmaco para la profilaxis o el tratamiento de artropatias (osteoartritis, artritis reumatoide y similares) , osteoporosis, enfermedades periodontales, ulcera corneal y otras enfermedades asociadas con la MMP.
Los presentes inventores han realizado extensos estudios y en primer lugar tuvieron Exito en la creacion de un compuesto novedoso representado por la formula
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo
monociclico opcionalmente sustituido, Z es N oNR1 (R1es un atomo de hidrogeno) , ---es unenlace sencillooun doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
(X' es S, 0, S0 o CH2) , y al menos uno del anillo By el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
Y descubrieron que este compuesto [I] tiene de forma inesperada propiedades superiores a las de un inhibidor de MMP y es altamente satisfactorio como agente farmacEutico, lo que dio como resultado la finalizacion de la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a
(1) un compuesto representado por la formula
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo
monociclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un atomo de hidrogeno) , ---es un enlace sencillo o un doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
(X' es S, 0, S0 o CH2) , y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
(2) el co mpuesto de l p unto (1) que s e h a m encionado anteriormente, en el qu e, c uando la est ructura parcial representada por la formula
es
X es un separador opcionalmente sustituido que tiene 1, 3 o 4 atomos de carbono o una sal del mismo,
(3) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el anillo A es
o una sal del mismo,
(4) e l co mpuesto de l punto (1) q ue se ha m encionado anteriormente, en e l q ue el an illo B es u n h eterociclo monociclico de opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre o una sal del mismo,
(5) el compuesto del punto (1) que se ha mencionado anteriormente, en el que el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o una sal del mismo,
(6)
Reivindicaciones:
REIvINDICaCIoNES
1. Un compuesto representado por la formula
en la que el anillo A es un heterociclo que contiene nitrogeno de 6 miembros que contiene ademas de un atomo de carbono 2 atomos de nitrogeno, el anillo B es un homociclo monociclico opcionalmente sustituido o un heterociclo monociclico opcionalmente sustituido, Z es N o NR1 (R1 es un atomo de hidrogeno) , ---es un enlace sencillo o un doble enlace, R 2es un atomo de hidrogeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, X es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el anillo C es (1) un homociclo opcionalmente sustituido o (2) un heterociclo opcionalmente sustituido distinto de un anillo representado por la formula
(X' es S, 0, S0 o CH2) , y al menos uno del anillo B y el anillo C tiene uno o mas sustituyentes, o una sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que, cuando la estructura parcial representada por la formula
es
X es un separador opcionalmente sustituido que tiene 1, 3 o 4 atomos de carbono o una sal del mismo.
3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo A es
o una sal del mismo.
4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo B es un heterociclo monociclico de opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupoque consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre o una sal del mismo.
5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o una sal del mismo.
6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
5es
o una sal del mismo.
7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
es
o una sal del mismo.
8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el sustituyente del anillo B se selecciona entre (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) 15 un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo
carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con aralquil C7-16-carbonilo y (11) atomos de halogeno, o de los mismos.
9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la estructura parcial representada por la formula
es
o
en las que cada uno de Ra y Rb es (1) un grupo alquilo C1-6, (2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aralquiloxi C716 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (3) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-14aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un aril C6-145 carbonilamino opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un ariloxi C614 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (6) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (7) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (8) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo, (9) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o (10) un grupo amino opcionalmente sustituido con un aralquil
C7-16-carbonilo o una sal de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X es un grupo metileno opcionalmente sustituido o una sal del mismo.
11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo C es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo de piridina opcionalmente sustituido o una sal de los mismos.
12. El compuesto de la reivindicacion 1, que es acido 4-[2- ({6-fluoro-2-[ ({[3- (metoxi) fenil]metil}amino) carbonil]-4-oxo3, 4-dihidroquinazolin-5-il}oxi) etil]benzoico, aci d.
4. [ ({[2- ({[ (3-cloro-4-fluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-oxo-3, 4dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi) metil]benzoico, acido 4-[ ({[2- ({[ (4-fluoro-3-metilfenil) metil]amino}carbonil) -4ºxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi) metil]benzoico, acido 4-{[ ({2-[ ({[3- (metoxi) fenil]metil}amino) carbonil]4-oxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-5-il}metil) oxi]metil}benzoico o una sal de los mismos.
13. Un agente farmacEutico que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo.
14. U n a gente farmacEutico de l a r eivindicacion 13, que es u n a gente p ara l a profilaxis o el t ratamiento d e osteoartritis o artritis reumatoide.
15. Un mEtodo de produccion del compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo, que comprende [1] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
en la que L es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula
en la que cada simbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, o 30 [2] hacer reaccionar un compuesto representado por la formula
en la que L2 es un grupo saliente, y los demas simbolos son como se han definido en la reivindicacion 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula R-H, en la que R es un sustituyente del anillo B, o una sal del mismo.
16. U n i nhibidor de m etaloproteinasa de l a m atriz que comprende un co mpuesto q ue se ha definido e n la reivindicacion 1, o una sal del mismo.
17. El inhibidor de la reivindicacion 16, en el que la metaloproteinasa de la matriz es la metaloproteinasa de la matriz 13 (MMP-13) .
18. Compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1 o una sal del mismo, para su uso como una inhibidor de la 10 metaloproteinasa de la matriz.
19. Un compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1, representado por la formula
en la que cada uno de R4, R5, R6 y R7 es
(i) un atomo de hidrogeno,
(ii) un atomo de halogeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo hidroxi,
(v) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquilo
C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6, (b) un grupo alquilC1-6-carbonilo opcionalmente sustituido 20 con un grupo ariloxi C6-14 y (c) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(vi) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo alcoxi C1-6, (c) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre y (d) un aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(vii) un grupo arilo C6-14,
(viii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo cicloalquillo C3-7, (d) un grupo aralquiloxi C7-16, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 4 het eroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, (f) un grupo heterociclico no aromatico de
5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomosseleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que opcionalmente tienen un grupo carboxi, y (g) un grupo arilcarbonilo C6-14,
(ix) un gr upo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un
grupo carboxilo, (e) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo, (f) un grupo amino, (g) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, (h) un grupo carbamoilo, (i) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un
atomo de ni trogeno, un at omo de oxigeno y un at omo de azu fre, (j) un gr upo am ino-sulfonilamino que t iene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y (k) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(x) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xi) un grupo tiol,
(xii) un grupo alquiltio C1-6,
(xiii) un grupo aralquiltio C7-16
(xiv) u n het erociclo aromatico de 5 a 8 miembros que co ntiene, ade mas de un atomo de ca rbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo tio de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre,
(xv) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(xvi) un grupo carbamoilo,
(xvii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi,
(xviii) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio,
(xix) un grupo nitro o
(xx) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
el anillo C' es un anillo arilo C6-14 oun grupo heterociclicode 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo denitrogeno y un atomodeoxigeno, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo C1-6 que tiene opcionalmente alcoxi C1-6, (b) alquil C1-6-carbonilo, (c) alquilsulfonilo C1-6, (d) alcoxi C1-6-carbonilo, (e) alcoxi C16-carbonil-carbonilo, (f) alcoxi C1-6-carbonil-alquil C1-6-carbonilo y (g) un heterociclo no aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilo,
(iv) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, ( b) alquil C 1-6-carbonilamino, ( c) al quilsulfonilamino C 1-6, ( d) un het erociclo no aromatico d e 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino, (e) un grupo alcoxi C1-6-carbonil-carbonilamino, (f) un heterociclo aromatico de 5 a 8 miembros que tiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno-carbonilamino y (g) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(v) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(vi) un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6,
(vii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C 1-6, (c) alcoxi C 1-6-carbonilo, (d) carboxilo, (e) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (f) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 m iembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno y (g) carbamoilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6,
(viii) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno y (b) alcoxi C1-6,
(ix) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) amino que tiene opcionalmente alcoxi C1-6-carbonilo, (c) alcoxi C1-6 y (d) carboxilo,
(x) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre (a) un atomo de halogeno, (b) alcoxi C1-6, (c) alquilenodioxi C1-3 y (d) arilo C6-14,
(xi) un grupo oxi heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xii) un grupo heterociclico aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre opcionalmente sustituido con ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un atomo de halogeno,
(xiii) un grupo heterociclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene, ademas de un atomo de carbono, de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno,
(xiv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(xv) un grupo alquilureido C1-6
con la condicion de que cuando R4, R5, R6 y R7 sean atomos de hidrogeno, el anillo C' sea un anillo aromatico o un 15 heterociclo que contenga de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno y un atomo de oxigeno, que tenga el sustituyente o los sustituyentes que se han mencionado anteriormente, o una sal de los mismos.
20. El compuesto de la reivindicacion 19, que es acido 4-[ ({6-fluoro-2-[ ({[3- (metiloxi) fenil]metil}amino) carbonil]-4-oxo3, 4-dihidroquinazolin-5-il}oxi) metil]benzoico.
5. ({2-[4- (2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) fenil]etil}oxi) -6-fluoro-N-{[3 (metiloxi) fenil]metil}-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, aci do { 4-[ ({6-fluoro-2-[ ({[3
(metiloxi) fenil]metil}amino) carbonil]-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-5-il}oxi) metil]fenil}acEtico, aci d.
4. [ ({6-fluoro-2-
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