Composiciones estables de rosuvastatina.

Una composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica, que comprende fosfato dicálcico anhídrido en elnúcleo y polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio en el recubrimiento que está libre de óxidoférrico.

Composiciones estables de rosuvastatina

Aspecto técnico

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas estables de rosuvastatina cálcica, que comprenden fosfato dicálcico anhídrido en el núcleo y polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio en el recubrimiento que está libre de óxido férrico. Más específicamente, las composiciones farmacéuticas de

rosuvastatina cálcica comprenden la proporción de fosfato dicálcico anhídrido respecto a polietilenglicol en combinación con óxido de titanio en el intervalo de entre 20:1 a 1:10 en peso.

Antecedentes de la invención

La rosuvastatina cálcica es un agente hipolipemiante sintético que es un inhibidor selectivo y competitivo del inhibidor de HMG-CoA reductasa. Su nombre químico es la sal de calcio del ácido bis[ (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -6isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]- (3R, 5S) -dihidroxihept-6-enoico] y su estructura química se muestra en la fórmula I.

Fórmula I

La rosuvastatina cálcica se comercializa bajo el nombre de marca CRESTOR® y se administra a una dosis diaria desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 40 mg para el tratamiento de hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis.

La rosuvastatina y la síntesis de la rosuvastatina cálcica se describieron por primera vez en la patente EP-B-521 471, Shionogi, 01.07.1991.

Se sabe que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como la rosuvastatina cálcica es inestable en

condiciones de acidez, oxígeno, luz y humedad. La rosuvastatina cálcica se degrada a 3, 6-lactona del [ácido (E) -7[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]- (3R, 5S) -dihidroxihept-6-enoico) (de aquí en adelante denominada “lactona”) , un producto de oxidación y cuando se expone a la luz, se transforma en algunos otros isómeros.

El problema subyacente a la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica estabilizada de rosuvastatina cálcica, que comprende fosfato dicálcico anhídrido que sea estable a lo largo de todo su periodo de validez, métodos para su preparación y métodos de tratamiento usando la misma.

En el estado de la técnica, hay muchas patentes que incluyen rosuvastatina con estabilidad mejorada, por ejemplo

en la patente europea no. EP-B-1 223 918, Astra Zeneca AB 26.01.200 divulga una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina, en donde la estabilidad de la rosuvastatina está mejorada, con una sal inorgánica en la que un catión es multivalente, preferiblemente fosfato de calcio tribásico.

La solicitud PCT no. WO 01/54669 A1, Astrazeneca UK Limited, 26.01.200 divulga que no es suficiente para mejorar

45 la estabilidad solamente controlar el pH en la formulación y sugiere el uso de una sal inorgánica en la composición farmacéutica de rosuvastatina en la que el catión sea multivalente y el catión multivalente no es hidrotalcita sintética.

Otra solicitud PCT no. WO 2007/071357, Lek Pharmaceuticals D.D., 20.12.2005 divulga una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma caracterizada en

50 que contiene menos del 0, 5% de lactona y menos del 0, 05% de producto de oxidación medido por HPLC.

La solicitud PCT no. WO 2008/062476, Glenmark Pharmaceuticals Limited, 31.10.2006 divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que es rosuvastatina y una sal inorgánica de un catión monovalente en donde el pH de la composición es menor que o igual a aproximadamente 8, 0, y está libre de un estabilizador alcalino.

La sensibilidad de una sustancia activa para la estabilidad a lo largo del periodo de validez también depende de la forma farmacéutica y los excipientes farmacéuticos en ella. Por tanto, hay una necesidad en la técnica para composiciones farmacéuticas de rosuvastatina cálcica con estabilidad mejorada frente sus productos de degradación tales como lactonas, productos de oxidación y otros isómeros.

Descripción de la invención

Se sabe a partir del estado de la técnica que la rosuvastatina cálcica tiene un problema asociado con su degradación en ciertas condiciones tales como acidez, oxígeno, luz y humedad. Esto hace difícil formular un producto farmacéutico y proporcionar una composición farmacéutica que sea estable a lo largo de su periodo de validez. El principal producto de degradación formado es lactona.

Según esto, es importante encontrar una composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica que permanezca estable durante un periodo prolongado. Se ha descubierto ahora una nueva composición farmacéutica estable de rosuvastatina cálcica que tiene propiedades ventajosas y que resuelve uno o más de los problemas en el estado de la técnica asociados con la formulación de la rosuvastatina cálcica.

La forma de realización principal de la invención comprende nuevas composiciones farmacéuticas estables de rosuvastatina cálcica, que comprenden fosfato dicálcico anhídrido en el núcleo y polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio en el recubrimiento que está libre de óxido férrico.

Sorprendentemente se ha encontrado que cuando la relación en peso del fosfato dicálcico anhídrido respecto al polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio es entre 20:1 a 1:10 en peso, reduce la formación del producto de degradación, lactona, a lo largo del periodo de validez.

Preferiblemente la relación de fosfato dicálcico anhídrido respecto al polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio está en el intervalo de entre 16:1 a 14:1 en peso.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas, etc. Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención se formula como un comprimido. Según esto, una forma de realización adicional de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina cálcica y un fosfato dicálcico anhídrido, y uno o más rellenos, aglutinantes, disgregantes o lubricantes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no están limitados a, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes tensioactivos, deslizantes, lubricantes y similares y mezclas de los mismos.

Los rellenos adecuados pueden incluir, pero no están limitados a, lactosa, azúcar, almidones, almidones modificados, manitol, sulfato de calcio, xilitol y similares, y mezclas de los mismos. En la presente invención el relleno más preferido es lactosa.

Los aglutinantes adecuados pueden incluir pero no se limitan a, celulosa microcristalina, azúcares, aglutinantes de cera, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina y alginato de sodio y similares, y mezclas de los mismos. En la presente invención el aglutinante más preferido es celulosa microcristalina.

Los disgregantes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, crospovidona, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón y similares, y mezclas de los mismos. En esta presente invención el disgregante más preferido es crospovidona.

Los lubricantes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, talco, estearilfumarato de sodio y similares, y mezclas de los mismos. En esta presente invención, el lubricante más preferido es estearato de magnesio.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender además uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables en el recubrimiento. Los conservantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio y ácido benzoico. Los conservantes más preferidos son metilparabeno y propilparabeno.

La composición farmacéutica preferida de la presente invención es una formulación en comprimido... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica, que comprende fosfato dicálcico anhídrido en el

núcleo y polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio en el recubrimiento que está libre de óxido 5 férrico.

2. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según la reivindicación 1, en donde la relación de fosfato dicálcico anhídrido respecto al polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio está en el intervalo de entre 20:1 hasta 1:10 en peso.

3. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según la reivindicación 2, en donde la relación preferida de fosfato dicálcico anhídrido respecto al polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio está en el intervalo de entre 16:1 hasta 14:1 en peso.

4. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polietilenglicol en combinación con dióxido de titanio está presente en una cantidad del 30 al 60% en peso del recubrimiento.

5. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según la reivindicación 4, en donde el polietilenglicol en

combinación con dióxido de titanio está preferiblemente presente en una cantidad del 35 al 40% en peso del recubrimiento.

6. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según las reivindicaciones 1 a 5, la forma farmacéutica

de la composición es un comprimido. 25

7. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según las reivindicaciones 1 a 6, que consiste en

a. el núcleo, que consiste en

a. del 1 al 15% de rosuvastatina

b. del 15 al 20% de fosfato dicálcico anhídrido 30 c. del 5 al 10% de crospovidona

d. del 15 al 25% de celulosa microcristalina

e. del 30 al 60% de lactosa

f. del 0, 5 al 5% de estearato de magnesio.

b. el recubrimiento, que consiste en 35 a. del 40 al 70% de HPMC

b. del 5 al 60% de polietilenglicol y dióxido de titanio.

8. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

que comprende además conservantes en el recubrimiento. 40

9. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según la reivindicación 8, en donde los conservantes se seleccionan del grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio y ácido benzoico.

10. La composición farmacéutica de rosuvastatina cálcica según la reivindicación 8, en donde los conservantes 45 son preferiblemente metilparabeno y propilparabeno.