COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Composición para el Tratamiento de Trastornos del Sistema Nervioso Central Campo Técnico La presente invención se refiere a un método y una composición para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero. La invención también se refiere a un compuesto de prostaglandina novedoso. Técnica Anterior Las uniones intercelulares median la adherencia y la comunicación entre células endoteliales y epiteliales contiguas. En el endotelio, los complejos de unión comprenden uniones fuertes, uniones adherentes, y uniones comunicantes. La expresión y organización de estos complejos depende del tipo de recipiente y de los requerimientos de permeabilidad de los órganos perfundidos. Las uniones comunicantes son estructuras de comunicación, que permiten el paso de solutos de bajo peso molecular entre células colindantes. Las uniones fuertes sirven al propósito funcional principal de proporcionar una "barrera" y una "cerca" en el interior de la membrana, por medio de la regulación de la permeabilidad paracelular y el mantenimiento de la polaridad celular. Las uniones adherentes juegan un importante papel en la inhibición por contacto del crecimiento celular endotelial, la permeabilidad paracelular a leucocitos circulantes y solutos. Además, son requeridas para una correcta organización de nuevos vasos en la angiogénesis (Physiol. Rev. 84(3), 869-901, 2004). El mecanismo por medio del cual las células epiteliales y endoteliales interactúan para formar tejido polarizado tiene una importancia fundamental para los organismos multicelulares. La desregulación de estas barreras se produce en una variedad de enfermedades, destruyendo los entornos celulares normales y conduciendo al fallo orgánico. Las células endoteliales microvasculares cerebrales que forman la barrera hemato-encefálica (BHE) tienen uniones fuertes que son críticas para el mantenimiento de la homeostasis cerebral y poca permeabilidad. La barrera hemato-encefálica (BHE) es una estructura especializada en el sistema nervioso central (SNC), que participa en el mantenimiento de un estado de homeostasis del fluido cerebroespinal controlando el acceso de nutrientes y sustancias tóxicas al sistema nervioso central (SNC). La membrana base que subyace a la vasculatura juega un papel crítico en el mantenimiento de la integridad de la BHE proporcionando un soporte estructural a la pared de la célula endotelial (Trends Neurosci. 1990; 13(5): 174- 178). La BHE sirve para proteger el sistema nervioso central (SNC) de agentes invasivos, tales como células inflamatorias y bacterias, así como de agentes químicos. Se conocen una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con la desorganización de la BHE. Los ejemplos de los trastornos incluyen esclerosis múltiple, encefalomielítis alérgica experimental, meningitis bacteriana, isquemia, edema cerebral, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Helga E. DE Vries et al, Pharmacological Reviews, 49(2): 143-155, 1997), tumores cerebrales (Davies D. C. et al., J Anat., 200 (6): 639-46,2002), lesión cerebral traumática (Hartl R et. al., Acta Neurochir Suppl. 70: 240-242, 1997). También se ha informado de que, después de un ataque focal, hay una desorganización de la BHE con un aumento asociado de la permeabilidad vascular. El deterioro de la BHE da como resultado a menudo hemorragia y edema, produciendo la muerte celular neuronal (Biomedicine. 1974;21:36-39, Stroke, 1998; 29(5): 1020-1030, Stroke, 2003; 34(3):806-812, J Neurotrauma. 1995;12:833-842). La lesión cerebral después de ataque focal es principalmente un resultado del descenso del flujo sanguíneo y de la disminución de energía debidos a la oclusión de un vaso sanguíneo cerebral. El tejido neuronal se infarta como resultado de estos eventos, con contribuciones de excitotoxicidad, activación enzimática, edema, e inflamación (Trends Pharmacol Sci. 1996;17:227-233, Crit Care Med. 1988;16:954-963). Además, se ha demostrado recientemente que la inflamación sistémica derivada ocasiona desorganización de la unión fuerte de la BHE y aumento de la permeabilidad paracelular. La BHE es susceptible de modulación rápida en respuesta a estímulos fisiológicos a nivel citoesquelético, lo que la posibilita para proteger el parénquima cerebral y mantener un entorno homeostático. La investigación ha demostrado que la destrucción de la BHE está asociada con enfermedades del SNC. No obstante, existe poca investigación sobre cómo se podría proteger la BHE. Las prostaglandinas (más adelante, referidas como PG) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de seres humanos o de otros mamíferos, y muestran una 2   amplia gama de actividades fisiológicas. Las PG encontradas en la naturaleza (PG primarias) tienen generalmente un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): Por otra parte, algunos de los análogos sintéticos de las PG primarias tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ de acuerdo con la estructura del radical anular de cinco miembros, y se clasifican adicionalmente en los siguientes tres tipos por el número y la posición del enlace insaturado en el radical de la cadena carbonada: Subíndice 1: 13,14-insaturado-15-OH Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH Subíndice 3: 5,6-, 13,14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH. Adicionalmente, las PGF se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo de la posición 9, en tipo (el grupo hidroxilo tiene configuración ) y tipo ß (el grupo hidroxilo tiene configuración ß). Las PGE1 y PGE2 y PGE3 son conocidas por tener actividades vasodilatadora, hipotensora, de disminución de la secreción gástrica, de aumento del movimiento del tracto intestinal, de contracción uterina, diurética, broncodilatadora y anti-úlcera. Se sabe que la PGF1, PGF2 y PGF3 tienen actividades hipertensora, vasoconstrictora, de aumento del movimiento del tracto intestinal, de contracción uterina, de atrofia del cuerpo lúteo y bronchoconstrictora. Algunas 15-ceto (es decir, que tienen oxo en la posición 15 en lugar de de hidroxi)-PG y 13,14-dihidro (es decir, que tienen un enlace sencillo entre las posiciones 13 y 14)-15-ceto-PG son conocidas como las sustancias producidas naturalmente por la acción de enzimas durante el metabolismo de PG primarias. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.290.811 de Ueno et al. describe que algunos compuestos de 15-ceto-PG son útiles para la mejora de la función encefálica. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.290.811 indica que cuando el enlace entre las posiciones 13 y 14 es saturado, se puede formar a veces un equilibrio ceto-hemiacetal por medio de la formación de un hemiacetal entre el grupo hidroxi de la posición 11 y el grupo ceto de la posición 15. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.317.032 de Ueno et al. describe catárticos de compuestos de prostaglandinas, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos y la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.414.016 de Ueno describe tautómeros bicíclicos como los que tienen una pronunciada actividad como agentes anti-estreñimiento. Los taurómeros bicíclicos, sustituidos con uno o más átomos de halógeno se pueden emplear en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, se pueden emplear átomos de flúor en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. El documento US 4.131.738 A describe algunos análogos estructurales de las prostaglandinas que se ha encontrado que son análogos farmacológicos de prostaciclina (PGI2), es decir, muestran las respuestas biológicas de tipo prostaciclina características. Estos compuestos son todos compuestos de tipo 6-hidroxi-PGE. Estos se describen por ser útiles para los fines farmacológicos para los que se utiliza la prostaciclina, p. ej., como agentes antitrombóticos, estimuladores de músculos lisos, agentes antisecretores gástricos, agentes antihipertensores, agentes antiasmáticos, descogestivos nasales, o reguladores de la fertilidad y la procreación. En particular, los análogos de prostaglandinas se describen por ser útiles cuando se desea que inhiban la agregación plaquetaria, para reducir el carácter adhesivo de las plaquetas, o para eliminar o evitar la formación de trombos en mamíferos, incluyendo seres humanos. Por ejemplo, se menciona que estos compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de infartos de miocardio, en el tratamiento y la prevención de trombosis post-operatorias, para promover resistencia de los injertos vasculares después de la cirugía, y en el tratamiento de afecciones tales como la ateroesclerosis, la arterioesclerosis, los defectos en la coagulación sanguínea debidos a lipemia, y... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación una composición para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina representado por la siguiente fórmula (III): donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6)oxi lineal o ramificado u oxo, donde el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble; A es -CH3, -CH2OH -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; B es -CH2-CH2-; Z es donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1 y X2 son halógenos; R1 es un hidrocarburo alifático C1_c14 lineal o ramificado bivalente saturado o insaturado, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y al menos uno de de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; y R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6)oxi lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos un de de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre. 2. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde L es hidroxi u oxo; A es -COOH o sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables; R1 es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, y al menos un de de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo; y R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. 3. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina. 4. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina. 5. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina E o F. 6. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,19-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina E o F. 7. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1. 8. El uso como se ha descrito en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cerebrovascular. 23   9. El uso como se ha descrito en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, donde la composición es para la protección de las células cerebrovasculares endoteliales. 10. El uso como se ha descrito en la Reivindicación 9, donde la célula cerebrovascular endotelial es la de una barrera Hematoencefálica. 11. Un compuesto representado por la fórmula (IV): donde L es hidroxi u oxo; A es -COOH o una de sus sales, ésteres o amidas; B es -CH2-CH2-; Z es donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1' y X2' son átomos de flúor; R1 es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono; R2 es un enlace sencillo; y R3 es alquilo C1-C6 lineal; siempre que el compuesto no sea 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1. 12. El compuesto de la Reivindicación 11 seleccionado del grupo que consiste en: 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 , 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PRE1, éster metílico de 11-desoxi-13,19-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1 y éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF1. 24     26   27   28   29     31   32   33   34     36   37   38   39     41   42   43