Unidad de dosificación que incluye un análogo de prostaglandina para el tratamiento del estreñimiento.

Una unidad de dosificación para uso en el alivio o la prevención del estreñimiento en un paciente humano,

que comprende un análogo de prostaglandina (PG) representado por la Fórmula (I) y/o sus tautómeros y un excipiente farmacéuticamente adecuado, donde la unidad de dosificación contiene dicho análogo de PG en una cantidad de aproximadamente 6-72 μg:**fórmula**

donde A1 y A2 son los mismos o diferentes átomos de halógeno y

B es -COOH, incluyendo sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, y

donde dicha unidad de dosificación es administrada suficientes veces al día como para que la dosis diaria total del análogo de PG sea de aproximadamente 48-72 μg.

Unidad de dosificación que incluye un análogo de prostaglandina para el tratamiento del estreñimiento Campo técnico

La presente invención se relaciona con una nueva unidad de dosificación de un análogo de prostaglandina halogenado para el tratamiento y la prevención del estreñimiento en pacientes humanos.

Técnica anterior

Se define el estreñimiento, en general, como un paso de heces poco frecuente y difícil. Los informes médicos estiman que una de cada 50 personas en los Estados Unidos sufre de estreñimiento, lo que hace de él uno de los trastornos más comunes entre los americanos. Es más probable que el estreñimiento afecte a mujeres que a hombres, y es más probable que se produzca en adultos de más edad, mostrando un aumento exponencial después de los 65 años de edad. La incidencia real del estreñimiento es probablemente superior a lo reportado, ya que muchos individuos lo sufren en casa sin buscar atención profesional.

Aunque en algunos casos el estreñimiento puede estar causado por obstrucción, la mayor parte del estreñimiento puede estar asociado a factores tales como una dieta pobre en fibras solubles e insolubles, ejercicio inadecuado, uso de medicación (en particular, analgésicos opiáceos, antidepresivos anticolinérgicos, antihistamínicos y alcaloides de la vinca), trastornos intestinales, trastornos neuromusculares, trastornos metabólicos, pobre presión abdominal o atonía muscular.

Ha sido difícil establecer una definición cuantitativa precisa del estreñimiento debido a la amplia gama de hábitos intestinales "formales" percibidos, así como a la diversa variedad de síntomas y signos asociados al estreñimiento. La FDA ha reconocido la necesidad de tratamiento prescriptivo del estreñimiento ocasional.

Las prostaglandinas (a las que de aquí en adelante se hará referencia como PG) son miembros de la clase de los ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidos en tejidos u órganos de humanos u otros mamíferos y exhiben una amplia variedad de actividad fisiológica. Las PG que se encuentran en la naturaleza (PG primarias) tienen generalmente un esqueleto de ácido prostanoico, como se muestra en la fórmula (A):

(cadena a)

(A)

Las PG se clasifican en varios tipos según la estructura y los substituyentes sobre el anillo de cinco miembros, por ejemplo,

Prostaglandinas de la serie A (PGA):

Prostaglandinas de la serie B (PGB):

Prostaglandinas de la serie C (PGC):

Prostaglandinas de la serie D (PGD):

Prostaglandinas de la serie E (PGE):

*9

HO'

Prostaglandinas de la serie F (PGF):

HO.

HO

y similares. Además, se clasifican en PGi, que contienen un doble enlace 13,14; PG2, que contienen dobles enlaces 5,6 y 13,14, y PG3, que contienen dobles enlaces 5,6, 13,14 y 17,18. Se sabe que las PG tienen diversas actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatación, inducción de la inflamación, agregación plaquetaria, estimulación de la musculatura uterina, estimulación de la musculatura intestinal, efecto antiulceroso y similares. Las principales prostaglandinas producidas en el sistema gastrointestinal (Gl) humano son las de las series E, I y F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).

En condiciones fisiológicas normales, las prostaglandinas endógenamente producidas tienen un importante papel en el mantenimiento de la función Gl, incluyendo la regulación de la motilidad y el tránsito intestinal y la regulación de la consistencia fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton,

Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey ef al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Cuando se administran en dosis farmacológicas, tanto la PGE2 como la PGF2a han mostrado estimular el tránsito intestinal y provocar diarrea (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). Además, el efecto colateral más comúnmente reportado del misoprostol, un análogo de PGE1 desarrollado para el tratamiento de la enfermedad de la úlcera péptica, es la diarrea (Monk et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).

La PGE o la PGF pueden estimular los Intestinos y causar contracción Intestinal, pero el efecto de enteroacumulaclón es pobre. Por consiguiente, es Imposible usar PGE o PGF como catárticos, debido a efectos colaterales, tales como dolor de estómago, causados por la contracción intestinal.

Se ha dicho que múltiples mecanismos, Incluyendo la modificación de las respuestas de los nervios entéricos, la alteración de la contracción del músculo liso, la estimulación de la secreción mucosa, la estimulación del transporte iónico celular (en particular el transporte de CI' electrogénlco) y el aumento del volumen del fluido Intestinal, contribuyen a los efectos Gl de las prostaglandlnas (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology amd Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323- 344 (Churchill Livingstone, 1988); Flawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, N° 10 (GPO, 1985); Plerce ef al., Gastroenterology 60 (1) : 22-32 (1971); Beubler ef al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). Se ha visto adicionalmente que las prostaglandlnas tienen efectos cltoprotectores (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace ef al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).

La Patente Estadounidense N° 5.317.032 de Lleno et al. describe catárticos análogos de prostaglandinas, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos, y la Patente Estadounidense N° 6.414.016 de Ueno describe los tautómeros bicíclicos como poseedores de una pronunciada actividad como agentes antiestreñimiento. Los tautómeros bicíclicos, substituidos por uno o más átomos de halógeno, pueden ser empleados en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, se pueden emplear átomos de flúor en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. No se conocen, sin embargo, las dosis a las cuales estos análogos de prostaglandinas son óptimamente efectivos. Más aún, se necesita determinar el rango en el que los análogos de PG son seguros pero ejercen efectos terapéuticos. Serán necesarios estudios clínicos de rango de dosis para evaluar la seguridad y la tolerancia de los análogos de PG.

EE.UU. 5.739.161 A describe una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad hepatobiliar con reducidos efectos colaterales, tales como diarrea, que contiene 16,16-difluoro-15-ceto-PG que tienen al menos un grupo metilo o grupo etilo sobre el átomo de carbono en la posición 17 ó 18 o adyacente al grupo metilo terminal de la cadena omega como componente esencial.

WO 02/20007 A1 describe una composición antlestreñlmlento que contiene un compuesto bicíclico... [Seguir leyendo]

1. Una unidad de dosificación para uso en el alivio o la prevención del estreñimiento en un paciente humano, que comprende un análogo de prostaglandina (PG) representado por la Fórmula (I) y/o sus tautómeros y un excipiente farmacéuticamente adecuado, donde la unidad de dosificación contiene dicho análogo de PG en una cantidad de aproximadamente 6-72 pg:

donde Ai y A2 son los mismos o diferentes átomos de halógeno y B es -COOH, incluyendo sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, y

donde dicha unidad de dosificación es administrada suficientes veces al día como para que la dosis diaria total del análogo de PG sea de aproximadamente 48-72 pg.

2. La unidad de dosificación de la reivindicación 1, donde dicho análogo de PG es un tautómero monocíclico de fórmula (I).

3. La unidad de dosificación de la reivindicación 1 ó 2, donde Ai y A2 son átomos de flúor.

4. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde B es -COOH.

5. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicho análogo de PG está presente en aproximadamente 24-72 pg.

6. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde dicho análogo de PG está presente en aproximadamente 48-60 pg.

7. La unidad de dosificación de la reivindicación 6, donde dicho análogo de PG está presente en aproximadamente 24-48 pg.

8. La unidad de dosificación de la reivindicación 7, donde dicho análogo de PG está presente en aproximadamente 24 pg.

9. La unidad de dosificación de la reivindicación 1, donde dicha dosis diaria total del análogo de PG es de aproximadamente 48 pg.

10. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde dicho excipiente farmacéuticamente adecuado es oralmente aceptable.

11. La unidad de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde dicho excipiente farmacéuticamente adecuado es un triglicérido de ácido graso de cadena media.

12. Una unidad de dosificación que comprende un análogo de prostaglandina (PG) representado por la Fórmula (I) y/o sus tautómeros y un excipiente farmacéuticamente adecuado, donde la unidad de dosificación contiene dicho análogo de PG en una cantidad de aproximadamente 24 pg:

donde A1 y A2 son átomos de flúor y

B es -COOH, incluyendo sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables. 5