UNIDAD DE DOSIFICACIÓN QUE COMPRENDE UN ANÁLOGO DE PROSTAGLANDINA PARA EL TRATAMIENTO DEL ESTREÑIMIENTO.

Unidad de dosificación que comprende un análogo de prostaglandina para el tratamiento del estreñimiento Campo Técnico La presente invención se refiere al uso de un análogo de prostaglandina halogenado para el tratamiento y la prevención del estreñimiento en pacientes humanos Técnica Anterior El estreñimiento se define generalmente como el paso poco frecuente y difícil de las heces. En informes médicos proporcionados se calcula que una de cada 50 personas en los Estados Unidos padece estreñimiento, lo que hace que este trastorno sea uno de los más habituales entre los americanos. El estreñimiento afecta más frecuentemente a las mujeres que a los hombres y se produce más frecuentemente en personas mayores, mostrando un aumento exponencial después de los 65 años. La incidencia real del estreñimiento es probablemente mayor a la descrita, ya que muchos individuos la padecen sin buscar atención médica profesional. Aunque en algunos casos el estreñimiento puede producirse por obstrucción, el estreñimiento puede asociarse mayormente con factores tales como una dieta baja en fibras solubles e insolubles, ejercicio inadecuado, uso de medicamentos (en particular analgésicos opiáceos, antidepresivos anticolinérgicos, antihistaminas y vinca alcaloides), trastornos intestinales, trastornos neuromusculares, trastornos metabólicos, escasa presión abdominal o atonía muscular. Ha sido difícil establecer una definición cuantitativa exacta del estreñimiento debido a la amplia diversidad de hábitos intestinales normales observados, así como a la diversa gama de síntomas e indicios asociados con el estreñimiento. La FDA ha reconocido una necesidad para el tratamiento prescriptivo del estreñimiento ocasional. Las prostaglandinas (en lo sucesivo en este documento denominadas PG) son miembros de la clase de ácidos orgánicos carboxílicos, contenidos en los tejidos u órganos de seres humanos u otros mamíferos y que presentan una amplia diversidad de actividades fisiológicas. Las PG que se encuentran de manera natural (PG primarias) poseen generalmente un esqueleto de ácido prostanóico como se muestra en la fórmula (A): 2 (cadena ) Las PG se clasifican en diversos tipos de acuerdo con la estructura y con los sustituyentes en el anillo de cinco miembros, por ejemplo, Prostaglandinas de la serie A (PGA); Prostaglandinas de la serie B (PGB);   Prostaglandinas de la serie C (PGC); Prostaglandinas de la serie D (PGD); Prostaglandinas de la serie E (PGE); Prostaglandinas de la serie F (PGF); y similares. Además, se clasifican en prostaglandinas PG1 que contienen un doble enlace en la posición 13,14; PG2 que contienen dobles enlaces en las posiciones 5,6 y 13,14; y PG3 que contienen dobles enlaces en las posiciones 5,6, 13,14 y 17,18. Se sabe que las PG presentan diversas actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatación, provocan inflamación, agregación plaquetaria, estimulación del músculo uterino, estimulación del músculo intestinal, efecto anti-ulceroso y similares. Las principales prostaglandinas producidas en el sistema gastrointestinal (GI) humano y son las de la series E, I y F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)). En condiciones fisiológicas normales, las prostaglandinas producidas de manera endógena desempeñan una función principal manteniendo la función GI, incluyendo la regulación de la movilidad y del tránsito intestinal y la regulación de la consistencia fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981);Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Cuando se administran en dosis farmacológicas, tanto la PGE2 como la PGF2 han demostrado estimular el tránsito intestinal y 3   producir diarrea (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)). Adicionalmente, los efectos secundarios más comúnmente descritos de misoprostol, un análogo de PGE1 desarrollado para el tratamiento de la enfermedad ulcerosa peptídica, es la diarrea (Monk, et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)). La PGE o PGF puede estimular al intestino y producir contracción intestinal, aunque el efecto acumulador de fluidos gastrointestinales (enteropooling) es pobre. Por consiguiente, no es posible usar las PGE o PGF como laxante debido a efectos secundarios tales como dolor de estómago producido por contracción intestinal. Se han descrito mecanismos múltiples, incluyendo modificación de respuestas nerviosas entéricas, modificación de contracción del músculo liso, estimulación de la secreción mucosa, estimulación iónica celular (en particular transporte IC electrogénico) y aumento del volumen de líquido intestinal, que contribuyen a los efectos GI de las prostaglandinas (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3- 6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50, No. 10 (GPO, 1985) ; Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)). Adicionalmente, las prostaglandinas han demostrado tener efectos citoprotectores (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)). La Patente de Estados Unidos Nº 5.317.032 de Ueno et al. describe laxantes análogos de prostaglandinas, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos y la Patente de Estados Unidos Nº 6.414.016 de Ueno describe los tautómeros bicíclicos que tienen actividad pronunciada como agentes antiestreñimiento. Los tautómeros bicíclicos, sustituidos por uno o más átomos de halógeno pueden emplearse en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, pueden emplearse átomos de flúor, en pequeñas dosis, para aliviar el estreñimiento. Sin embargo, no se conocen las dosis mediante las cuales estos análogos de prostaglandina son óptimamente eficaces. Además, se necesita determinar el intervalo en el cual los análogos de PG son inocuos, ejerciendo al mismo tiempo aún efecto terapéuticos. Será necesario realizar estudios clínicos de variación de dosis para evaluar la seguridad y tolerancia de análogos de PG. La Solicitud de Patente Internacional WO 02/089812 describe el efecto de 3,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 contra el estreñimiento inducido por opioides en ratas a una dosis de 1 g/kg. La Solicitud de Patente Internacional WO 02/20007, que pertenece al estado de la técnica según el Artículo 54(3) EPC, describe el uso de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 para el tratamiento del estreñimiento. Los compuestos ensayados de acuerdo con este documento se administraron a voluntarios sanos. Descripción de la Invención Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una estrategia terapéutica, factible... [Seguir leyendo]

1. El uso de un análogo de prostaglandina (PG) representado por la fórmula I y/o sus tautómeros Fórmula (I) en la que A1 y A2 son átomos de halógeno iguales o diferentes y B es COOH, incluyendo sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para fabricar una unidad de dosificación para su uso en el alivio del estreñimiento en un paciente humano, en el que la unidad de dosificación contiene dicho análogo de PG en una cantidad de aproximadamente 24 g y en el que dicha unidad de dosificación se administra las suficientes veces al día de manera que la dosis diaria total del análogo de PG esté en el intervalo de aproximadamente 48-72 g. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho análogo de PG es un tautómero monocíclico de fórmula (I). 3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho excipiente farmacéuticamente adecuado es aceptable por vía oral. 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho excipiente farmacéuticamente adecuado es un ácido graso de cadena media. 5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que A1 y A2 son átomos de flúor. 6. El uso de la reivindicación 5, en el que B es - COOH. 7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha unidad de dosificación se administra las suficientes veces al día de manera que la dosis diaria total del análogo de PG es de aproximadamente 48 g.   11   12