El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero,

donde la composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III): donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxi alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo, el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;. A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; B es -CH2-CH2-; Z es donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1 y X2 son ambos halógeno; R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero. 5

TÉCNICA ANTERIOR

Las enfermedades vasculares son a menudo el resultado de un descenso de la perfusión en el sistema vascular o la lesión física o bioquímica en los vasos sanguíneos.

La enfermedad vascular periférica (EVP) se define como una enfermedad de los vasos sanguíneos encontrada con frecuencia como el estrechamiento de los vasos de las extremidades. Existen 10 dos tipos principales de estos trastornos, la enfermedad funcional que no implica defectos en los vasos sanguíneos sino que más bien se origina a partir de estímulos tales como el frío, el estrés, o el tabaco, y la enfermedad orgánica que se origina a partir de defectos estructurales en la vasculatura tal como lesiones ateroscleróticas, inflamación local, o lesión traumática. Esto puede conducir a la oclusión del vaso, al flujo sanguíneo aberrante, y por último a la isquemia tisular. 15

Una de las formas de EVP más significativa clínicamente es la enfermedad arterial periférica (EAP). La EAP se trata con frecuencia mediante angioplastia e implantación de un estent o mediante cirugía de bypass arterial. La presentación clínica depende de la localización del vaso ocluido. Por ejemplo, el estrechamiento de la arteria que suministra sangre al intestino puede dar como resultado dolor postprandial severo en el bajo vientre resultante de la incapacidad del vaso ocluido para satisfacer el 20 aumento de demanda de oxígeno originado por los procesos digestivos y absortivos. Las diversas formas de isquemia pueden conducir a necrosis intestinal. De un modo similar, la EAP en la pierna puede conducir a dolor intermitente, usualmente en la pantorrilla, que aparece y desaparece con la actividad. Este trastorno es conocido como cojera intermitente (CI) y puede progresar a dolor persistente en reposo, ulceración isquémica, e incluso amputación. 25

La enfermedad vascular periférica también se manifiesta en estenosis aterosclerótica de la arteria renal, lo que puede conducir a isquemia renal y disfunción renal.

Una enfermedad en la que son muy comunes las enfermedades vasculares y sus complicaciones es la diabetes mellitus.

La diabetes mellitus ocasiona una variedad de irregularidades fisiológicas y anatómicas, la más 30 destacada de las cuales es la incapacidad del organismo para utilizar normalmente la glucosa, lo que da como resultado hiperglicemia. La diabetes crónica puede conducir a complicaciones del sistema vascular que incluyen aterosclerosis, anomalías que involucran a los vasos sanguíneos grandes y medios (macroangiopatía) y anomalías que involucran a los vasos sanguíneos pequeños (microangiopatía) tales como arteriolas y capilares. 35

Los pacientes con diabetes mellitus tienen un aumento del riesgo de desarrollar una o más úlceras en los pies como resultado de complicaciones de la enfermedad establecidas a largo plazo, que incluyen deterioro de la función nerviosa (neuropatía) y/o isquemia.

La isquemia de tejidos local es un factor clave que contribuye a la ulceración diabética del pie. Además de la enfermedad de los vasos grandes, los pacientes con diabetes sufren la amenaza adicional 40 de su perfusión cutánea en al menos dos maneras adicionales. En primer lugar, por la implicación de las arterias no conductoras, que resultan afectadas perjudicialmente por el procedimiento de aterosclerosis. En segundo lugar, y quizás de manera más importante, por el deterioro de los mecanismos de control microcirculatorio (enfermedad de los vasos pequeños). Normalmente, cuando una parte del organismo sufre cualquier forma de trauma, la parte del organismo experimentará, como parte del mecanismo de 45 curación del organismo, un incremento del flujo sanguíneo. Cuando están presentes la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños e isquemia, como en el caso de muchos diabéticos, esta respuesta de aumento del flujo sanguíneo natural se reduce significativamente. Se cree que este hecho, junto con la tendencia de los diabéticos a formar coágulos sanguíneos (trombosis) en el sistema microcirculatorio durante los bajos niveles de flujo sanguíneo, es un factor importante en la patogénesis de la úlcera. 50

La neuropatía es un término general que describe un proceso de enfermedad que conduce a la disfunción del sistema nervioso, y una de las complicaciones principales de la diabetes mellitus, con terapias no bien establecidas para su tratamiento sintomático o para la prevención de la disminución progresiva de la función nerviosa.

El engrosamiento y el escape de los capilares causados por la diabetes afectan principalmente a 55 los ojos (retinopatía) y los riñones (nefropatía). El engrosamiento y el escape de los capilares causados por la diabetes también están asociados con trastornos cutáneos y trastornos del sistema nervioso (neuropatía). Las enfermedades oculares asociadas con la diabetes son la retinopatía diabética no proliferativa, la retinopatía diabética proliferativa, la maculopatía diabética, el glaucoma, las cataratas y similares.

Otras, aunque no se sabe que estén relacionadas con la diabetes son similares en sus efectos fisiológicos sobre el sistema vascular periférico. Tales enfermedades incluyen el síndrome de Raynaud, el 5 síndrome CREST, enfermedades autoinmunitarias tales como eritematosis, enfermedades reumatoides, y similares.

Las prostaglandinas (más adelante, referidas como PG) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidas en tejidos u órganos de seres humanos u otros mamíferos, y exhiben una amplia variedad de actividades fisiológicas. Las PG encontradas en la naturaleza (PG 10 primarias) generalmente tienen un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A):

Por otro lado, algunos de los análogos sintéticos de las PG primarias tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ de acuerdo con la estructura del radical anular de cinco miembros, y adicionalmente se clasifican en 15 los siguientes tres tipos por el número y la posición del enlace insaturado en el radical de la cadena carbonada:

Subíndice 1: 13,14-insaturado-15-OH

Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH

Subíndice 3: 5,6-, 13,14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH. 20

Adicionalmente, las PGF se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo α (el grupo hidroxilo tiene una configuración α) y tipo β (el grupo hidroxilo tiene una configuración β).

Se sabe que PGE1 y PGE2 y PGE3 tienen actividades de vasodilatación, hipotensión, disminución de la secreción gástrica, aumento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, diurética, 25 broncodilatación y antiúlcera. Se ha sabido que PGF1α, PGF2α y PGF3α tienen actividades de hipertensión, vasoconstricción, aumento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo lúteo y broncoconstricción.

Algunas 15-ceto (es decir, que tienen oxo en la posición 15 en lugar de hidroxi)-PG y 13,14-dihidro (es decir, que tienen un enlace sencillo entre la posición 13 y 14)-15-ceto-PG son conocidas como 30 sustancias producidas naturalmente por la acción de enzimas durante el metabolismo de las PG primarias.

La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.197.821 de Ueno et al. describe que algunos compuestos de 15-ceto-PGE son antagonistas de endotelina que se considera que tienen relación con la hipertensión, la enfermedad de Buerger, el asma, enfermedades del fondo de ojo, y similares. 35

La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.197.821 indica que cuando el enlace entre las posiciones 13 y 14 es saturado, se puede formar a veces un equilibrio cetohemiacetal por la formación de un hemiacetal entre el grupo hidroxi de la posición 11 y el grupo ceto de la posición 15.

La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.317.032 de Ueno et al. describe catárticos de compuestos de prostaglandinas, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos y la Patente de los 40 Estados Unidos Núm. 6.414.016 de Ueno describe los tautómeros bicíclicos por tener actividad pronunciada como...

1. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero, donde la composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):

5

donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxi alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,

el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;.

A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas;

B es -CH2-CH2-; 10

Z es

donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; 15

X1 y X2 son ambos halógeno;

R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y 20

R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado;

R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre. 25

2. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-15-ceto-prostaglandina

3. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16-dihalogeno-prostaglandina.

4. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es 30 un compuesto de 11-desoxi-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina.

5. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina.

6. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina. 35

7. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostagiandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina E o F.

8. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina E o F.

9. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un 5 compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1.

10. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en:

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE,

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGF, 10

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE,

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF,

compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE,

compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF,

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE, 15

compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGF, y

11. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en:

11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1, 20

éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

éster isopropílico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 25

11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1,

11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1,

éster metílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1 y

éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF1α 30

12. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,

13. El uso descrito en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-12, donde dicha enfermedad vascular periférica es una enfermedad arterial periférica.

14. El uso descrito en la Reivindicación 12, donde dicha enfermedad arterial periférica es la 35 arteriosclerosis.

15. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de la pared vascular periférica dañada en un sujeto mamífero, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):

donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,

el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;

A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; 5

B es -CH2-CH2-;

Z es

donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C2-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi 10 C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;

X1 y X2 son ambos halógeno;

R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en 15 el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre;

R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; y

R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático 20 está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.

16. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de células endoteliales vasculares periféricas dañadas en un sujeto mamífero, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):

25

donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,

el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;

A es -CH3, -CH2OH -COCH2O, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas;

B es -CH2-CH2-;

Z es

5

donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;

X1 y X2 son ambos halógeno;

R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado 10 que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre;

R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; y

R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o 15 ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, ciclo (C3-6) alquiloxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.