USO COMBINADO DE COMPUESTO DE PROSTAGLANDINA E INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES.

Uso combinado de compuesto de prostaglandina e inhibidor de la bomba de protones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales Campo técnico La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de prostaglandina específico y un inhibidor de H + ,K + -ATPasa, y el uso de la misma para tratar trastornos gastrointestinales en un sujeto mamífero usando la composición. Técnica antecedente Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) son potentes inhibidores de la secreción ácida gástrica por inhibición de la H + ,K + -ATPasa, la enzima implicada en la etapa final de la producción de iones hidrógeno en las células parietales, y altamente eficaz en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, tales como úlcera gástrica, úlcera sangrante, úlcera duodenal, úlcera inducida por AINE, úlcera péptica, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico, infecciones por Helicobacter pylori, síndrome de Zollinger-Ellison, profilaxis asociada con AINE o inhibidor de la COX2, dispepsia y gastritis en seres humanos. Actualmente hay cinco PPI diferentes disponibles, incluyendo omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol y pantoprazol. Estos agentes son todos bencimidazoles sustituidos que inhiben la ruta común final de la secreción ácida gástrica. El reflujo gastroesofágico se refiere al movimiento retrógrado del contenido gástrico desde el estómago hacia el esófago. Cuando este reflujo conduce a afecciones sintomáticas o alteraciones histológicas, se conoce como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). El reflujo del material gástrico hacia el esófago puede conducir a inflamación, hiperplasia del revestimiento esofágico, úlceras esofágicas y esófago de Barrett. La GERD es habitualmente una afección crónica recurrente. Aproximadamente el 44% de la población adulta de los Estados Unidos experimenta acidez estomacal al menos una vez al mes, el 18% experimentan acidez estomacal al menos dos veces por semana y el 7% experimentan acidez estomacal a diario. Aproximadamente un millón de norteamericanos tienen esofagitis erosiva, y tantos como el 20% de estos individuos desarrollan complicaciones como estenosis esofágica. La terapia para la GERD está dirigida a eliminar los síntomas del paciente, disminuyendo la frecuencia y la duración del reflujo, cicatrizando la mucosa lesionada y evitando el desarrollo de complicaciones. La gestión de la GERD incluye una modificación del estilo de vida, terapia de supresión de ácido y posiblemente cirugía. Las modificaciones del estilo de vida incluyen la elevación de la cabecera de la cama, cambios en la dieta, dejar el tabaquismo y pérdida de peso. Los inhibidores de la bomba de protones son el pilar de la terapia de supresión de ácido para la GERD. La enfermedad de úlcera péptica es también una enfermedad crónica tipificada por empeoramientos y remisiones. Aproximadamente el 10% de todos los norteamericanos desarrollarán una úlcera péptica durante su vida. La úlcera duodenal es más común que la úlcera gástrica. La úlcera duodenal se produce habitualmente en individuos entre 25 y 55 años de edad mientras que la úlcera gástrica se produce más frecuentemente en individuos entre 55 y 65 años de edad. Las úlceras pépticas se desarrollan a partir de anomalías en la secreción ácida, las defensas de la mucosa y la motilidad. Helicobacter pylori y las medicaciones antiinflamatorias no esteroideas también desempeñan un papel importante en el desarrollo de la úlcera gástrica. La terapia farmacológica para la enfermedad de úlcera péptica tiene como objetivo reducir la acidez gástrica y aumentar las defensas de la mucosa. El síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) es un estado hipersecretor ácido causado por un tumor que secreta gastrina en el páncreas. El ZES se produce en aproximadamente el 0,1% de los pacientes con úlcera duodenal. Se diagnostica cuando los pacientes tienen una producción de ácido basal superior a 15 meq/h. Los inhibidores de la bomba de protones son los fármacos de elección para la gestión del ZES. Los inhibidores de la bomba de protones son los fármacos de supresión de ácido más eficaces disponibles. Los cinco agentes disponibles parecen ser igualmente eficaces para tratar la GERD, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal. Sin embargo, se describe que el esomeprazol 40 mg era más eficaz para controlar la secreción ácida que el omeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg o lansoprazol 30 mg (Medical Letter vol. 43 (W1103B), 2001). Debido a que los comprimidos de pantoprazol y rabeprazol no pueden triturarse o prepararse en una formulación en suspensión, estos dos PPI no están bien adaptados a pacientes pediátricos o a pacientes con dificultades de deglución (CIGNA HEALTHCARE COVERAGE POSITION Number 4005). Las prostaglandinas (en lo sucesivo denominadas PG) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos que están contenidos en tejidos u órganos de seres humanos u otros mamíferos, y presentan una amplia variedad de actividad fisiológica. Las PG que se encuentran en la naturaleza (PG primarias) tienen generalmente un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): 2 E06731937 14-11-2011   Las PG se clasifican en varios tipos de acuerdo con la estructura y los sustituyentes en el anillo de cinco miembros, por ejemplo, Prostaglandinas de la serie A (PGA); Prostaglandinas de la serie B (PGB); Prostaglandinas de la serie C (PGC); Prostaglandinas de la serie D (PGD); Prostaglandinas de la serie E (PGE); Prostaglandinas de la serie F (PGF); y similares. Además, se clasifican en PG1 que contienen un doble enlace 13,14; PG2 que contienen dobles enlaces 5,6 y 13,14; y PG3 que contienen dobles enlaces 5,6, 13,14 y 17,18. Se sabe que las PG tienen diversas actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatación, inducción de inflamación, agregación de plaquetas, estimulación del músculo uterino, estimulación de la actividad muscular intestinal, efectos antiulcerosos y similares. 3 E06731937 14-11-2011   Las prostaglandinas principales producidas en el sistema gastrointestinal (Gl) humano son las de las series E, I y F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)). En condiciones fisiológicas normales, las prostaglandinas producidas endógenamente desempeñan un papel principal en el mantenimiento de la función Gl, incluyendo la regulación de la motilidad y del tránsito intestinal, y la regulación de la consistencia fecal. (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344. (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Supl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Cuando se administran en dosis farmacológicas, se ha demostrado que tanto la PGE2 como la PGF2a estimulan el tránsito intestinal y causan diarrea (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin' Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976)). Además, el efecto secundario descrito más comúnmente del misoprostol, un análogo de PGE1 desarrollado para el tratamiento de la enfermedad de úlcera péptica, es la diarrea (Monk, et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)). La PGE o la PGF pueden estimular la contracción intestinal, pero el efecto de acumulación de fluidos en el intestino es escaso. Por consiguiente, es poco práctico usar PGE o PGF como catárticos debido a los efectos secundarios tales como contracción intestinal que causan dolor abdominal. Se ha descrito que múltiples mecanismos, incluyendo la modificación de las respuestas nerviosas entéricas, la alteración de la contracción del músculo liso, la estimulación de la secreción mucosa, la estimulación de la secreción iónica celular (en particular transporte electrogénico C1) y el aumento del volumen de fluido intestinal... [Seguir leyendo]

(a) un compuesto de prostaglandina (PG) representado por la fórmula (II): en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado), alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH-COOH o una sal, éter, éster o amida del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, CC-CH2o -CH2-CC-; Z es o un enlace sencillo en el que R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado o hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado), en el que R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno; R1 es un grupo hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado, que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o que está sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 es alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-6), cicloalquiloxi (C3-6), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, con tal de que uno de X1 y X2 esté sustituido por halógeno y/o Z sea C=O y (b) un inhibidor de la bomba de protones en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. 2. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 3. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-prostaglandina. 4. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 5. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 6. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 7. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16-mono o difluoro-prostaglandina. 18 E06731937 14-11-2011   8. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 9. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 10. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 11. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 12. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 13. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina E1. 14. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina E1. 15. El uso como se ha descrito en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1 o un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro- 18-metil-prostaglandina E1. 16. El uso como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el inhibidor de la bomba de protones es un compuesto de la fórmula general III, una sal alcalina del mismo, uno de los enantiómeros individuales del mismo o una sal alcalina de uno de los enantiómeros: Het1 es en el que, en el que Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi, Re y Rf son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo y arilalquilo, y Rg es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi; Het2 es en el que Rh-Rk son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo, trifluoroalquilo, o los grupos adyacentes Rh-Rk forman estructuras de anillo que pueden estar adicionalmente sustituidas, y N en el centro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono del anillo sustituido por Rh-Rk opcionalmente puede cambiarse por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; y X es 19 E06731937 14-11-2011   en el que R1 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con Rd, y Rm y Rn son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo. 17. El uso como se ha descrito en la reivindicación 16, en el que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno de sus enantiómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 18. El uso como se ha descrito en la reivindicación 16, en el que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, lansoprazol, esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno de sus enantiómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. El uso como se ha descrito en la reivindicación 16, en el que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno de sus enantiómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20. El uso como se ha descrito en la reivindicación 16, en el que el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de sus enantiómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 21. El uso como se ha descrito en la reivindicación 16, en el que el inhibidor de la bomba de protones es lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de sus enantiómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. El uso como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que dicho excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente para administración oral. 23. El uso como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. 24. El uso como se ha descrito en la reivindicación 23, en el que los trastornos gastrointestinales se seleccionan del grupo que consiste en úlcera gástrica, úlcera sangrante, úlcera duodenal, úlcera inducida por AINE, úlcera péptica, esofagitis erosiva, reflujo gastroesofágico, infecciones por Helicobacter pylori, síndrome de Zollinger-Ellison, profilaxis asociada con AINE o inhibidor de la COX2, dispepsia, gastritis, sangrado gastrointestinal, úlceras esofágicas y esófago de Barrett. 25. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de prostaglandina (PG) representado por la fórmula (II): en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado), alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH-COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, CC-CH2o -CH2-CC-; Z es E06731937 14-11-2011   o un enlace sencillo en el que R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado o hidroxialquilo (C1-6 lineal o ramificado), en el que R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1 y X2 son hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado o halógeno; R1 es un grupo hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado, que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o que está sustituido con un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 es alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-6), cicloalquiloxi (C3-6), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, con tal de que uno de X1 y X2 esté sustituido por halógeno y/o Z sea C=O, (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones y un excipiente farmacéuticamente adecuado. 21 E06731937 14-11-2011   22 E06731937 14-11-2011