Nueva composición que contiene un compuesto bi-ciclico y un glicérido.

Un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) donde:

A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una sal, éter, éster o amida del mismo; X1 y X2 son átomos de halógeno; V1 y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W1 y W2 son (Ver fórmula) - donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C1 - 6 lineal o ramificado, alcoxi C1 - 6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1 - 6 lineal o ramificado, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi C1 - 6 lineal o ramificado al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado de 1-14 átomos de carbono que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, oxo, fenilo, naftilo, tolilo o xililo substituido o sin substituir o un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, benzotiazolilo o fenotiazinilo eventualmente substituido; R2 es...

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04005836.

Solicitante: SUCAMPO AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRABEN 5 6300 ZUG SUIZA.

Inventor/es: UENO, RYUJI, HABE, TSUYOSHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/352 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
  • A61K31/382 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. tioxantenos (tiotixeno A61K 31/496).
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/5575 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha.
  • A61K47/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes.
  • A61K47/12 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos.
  • A61K47/14 A61K 47/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos.
  • A61K47/44 A61K 47/00 […] › Aceites, grasas o ceras previstas en más de un grupo A61K 47/02 - A61K 47/42.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/48 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P11/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Broncodilatadores.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • C07C69/738 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
  • C07D221/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Sistemas cíclicos orto o peri condensados.
  • C07D311/94 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › condensados con ciclos que no son ciclos de seis miembros o con sistemas cíclicos que contienen tales ciclos.
  • C07D333/78 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos que no son ciclos de seis miembros o con sistemas cíclicos que contienen tales ciclos.
  • C07D335/04 C07D […] › C07D 335/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.

PDF original: ES-2309410_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Nueva composición que contiene un compuesto bi-ciclico y un glicérido

La presente invención se relaciona con una nueva composición que comprende un compuesto bicíclico.

Técnica anterior

La EP 0.353.917 describe compuestos tricíclicos que son intermediarios útiles en la síntesis de prostaglandinas. EP 0.532.218 se relaciona con un compuesto de lactol bicíclico para la producción de intermediarios de prostaglandinas. EP 0.347.243 se relaciona con el uso de un compuesto bicíclico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión.

Resumen de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que comprende un determinado compuesto bicíclico que tiene actividad farmacológica.

La presente invención proporciona:

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción de tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

2.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y sus sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción del tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

Como sales adecuadas, es decir "sales farmacéuticamente aceptables", se incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica, tal como una sal de metal alcalino (tal como una sal sódica y una sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (tal como una sal cálcica y una sal magnésica) y una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo una sal de amina (tal como una sal de metilamina, una sal de dimetilamina, una sal de ciclohexilamina, una sal de bencilamina, una sal de piperidina, una sal de etilendiamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de tris(hidroximetil-amino)etano, una sal de monometilmonoetanolamina, una sal de procaína y una sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como una sal de arginina y una sal de lisina), una sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales pueden ser preparadas por un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y de la base correspondiente o por intercambio salino.

Como ejemplos de los éteres se incluyen éteres de alquilo, por ejemplo éteres de alquilo inferior, como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-bu-tílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílico, y éteres de alquilo medio o superior, tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados, tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres de alquenilo inferior, tales como éter vinílico y éter alílico; éteres de alquinilo inferior, tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres de

hidroxialquilo inferior, tales como éter hidroxi-etílico y éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres de arilo eventualmente substituidos, tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-dimetoxifení-lico y éter benzamidofenílico, y éteres de aril-alquilo inferior, tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico.

Como ejemplos de los ésteres se incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ci-clopropiletílico; ésteres de alquenilo inferior, tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres de alquinilo inferior, tales como éster etinílico y éster propinílico; ésteres de hidroxialquilo inferior, tales como éster 10 hidroxietílico; ésteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxi-etílico; y ésteres de arilo eventualmente substituidos, tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster t- butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílico, y ésteres de arilo-alquilo inferior, tales como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Son ejemplos de las amidas las mono- o dialquil(inferior)amidas, tales como metilamida, etilamida y dimetilamida; arilamidas, tales como anilida y toluidida, y 15 alquil- o arilsulfonilamidas, tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.

Se sabe que un compuesto bicíclico que tiene la fórmula mostrada a continuación (Tautómero II) puede estar en equilibrio con su isómero tautomérico, el compuesto 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina (Tautómero I) (USP 5.166.174, USP 5.225.439, USP 5.284.858, USP 5.380.709, USP 5.428.062 y US 5.886.034; estas referencias 20 citadas son aquí incorporadas a modo de referencia).

Tautómero II

Sin embargo, se ha descubierto que, en ausencia de agua, los compuestos tautoméricos anteriores existen predominantemente en forma del compuesto bicíclico. En medios acuosos, se cree que se producen enlaces de hidrógeno entre la molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto de la cadena hidrocarbonada, impidiendo así la formación de anillos bicíclicos. Además, se cree que el(los) átomo(s) de halógeno de Xi y/o X2 promueve(n) la formación de anillos bicíclicos, tales como los compuestos 1 ó 2 que se dan a continuación. Las estructuras bicíclicas/monocíclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una proporción de 6:1 en D20, de 10:1 en CD3OD- D20 y de 96:4 en CDCI3.

Una realización preferida del compuesto de la presente invención incluye los Compuestos 1 y 2 mostrados a continuación:

Compuesto 1:

HQ

Oxid. Jones

2. Columna de gel de sílice 64,6%

(2)

O

(3)

Ácido 7-[(1 R,3R,6R,7R)-3-(1,1 -difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico Compuesto 2:

O

COOH

F F h 'CH3

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico

Los compuestos poseen algunas actividades farmacológicas, tales como la broncodilatación.

El compuesto bicíclico antes descrito puede ser preparado según el procedimiento general indicado a continuación:

Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibici-clo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo y de 7- [(1 S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]no-nan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo

1. Preparación de (Z)-7-[( 1R, 2R, 3R, 5S)-2-(3,3-etilendi-oxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfonil)ciclopentil]hept-5-

enoato de isopropilo (2)

A una mezcla de piridina (0,77 g) y (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3,3-etilendioxidecil)ci-clopentil]hept-5- enoato de isopropilo (1) (4,05 g) en diclorometano, se añadió una solución de cloruro de tosilo (1,86 g) en diclorometano a 0°C y se agitó durante 2 días a temperatura. Durante la reacción se añadieron el cloruro de tosilo (5,58 g) y la piridina (2,31 g) cada uno en tres porciones. Después de las operaciones habituales, se cromatografió el residuo en gel de sílice, para obtener (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p- toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2). Rendimiento: 3,45 g, 64,1%.

2. Preparación de (Z)-7-[( 1R, 2S)-2-(3,3-etilendioxide-cil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3)

Se oxidó (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilen-dioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (2) (1,72 g) en acetona a una temperatura de -40°C a -20°C con reactivo de Jones durante 4 horas. Después de las operaciones habituales, se pasó el producto bruto a través de una almohadilla de gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). Se volvió a cromatografiar el producto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0,81 g, 64,6%.

Hn

AcOH-H2Q

86%

3. Preparación de 7-[( 1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4)

Se disolvieron (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilen-dioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) (0,81 g) y benzofenona... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción de tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción del tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

3.- La composición según la reivindicación 1 o 2 donde la composición está substancial mente libre de agua.

4.- La composición según la reivindicación 1, donde el compuesto bi-cíclico es:

ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(i,i-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico.

5.- La composición según la reivindicación 2, donde el compuesto bi-cíclico es:

ácido 7 [(1 R,6R,7R)-3-[(3S)-l ,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones de rejuvenecimiento dérmico, del 11 de Marzo de 2019, de Kate Somerville Skincare LLC: Una formulación que comprende: aproximadamente 1-10% de una mezcla de perfluorocarbonos (PFC) de al menos tres pesos moleculares diferentes; […]

Comprimido que se desintegra rápidamente por vía oral, del 5 de Marzo de 2019, de TEIJIN PHARMA LIMITED: Un comprimido de desintegración intraoralmente rápida producida por moldeo por compresión de un gránulo recubierto con crospovidona solamente, en […]

Solución oftálmica que comprende diquafosol, del 4 de Marzo de 2019, de SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Una solución oftálmica acuosa que comprende diquafosol o una sal del mismo en una concentración de 0,1 a 10% (p/v) y un agente quelante en una concentración de 0,0001 […]

Formulaciones farmacéuticas, del 27 de Febrero de 2019, de Torrent Pharmaceuticals Limited: Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o su cocristal; en el que X- es un anión farmacéuticamente […]

Composiciones y métodos para mejorar la aplicación tópica de un agente beneficioso básico, del 27 de Febrero de 2019, de JOHNSON & JOHNSON CONSUMER INC: Un polvo que comprende partículas de núcleo/cubierta que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 1000 micrómetros, comprendiendo cada partícula: un núcleo […]

Composiciones y procedimientos útiles para estabilizar formulaciones que contienen proteínas, del 27 de Febrero de 2019, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Una composición acuosa estable de materia que comprende una proteína y un polioxietileno (POE) sorbitano, en la que dicho POE sorbitano está […]

Comprimido de disgregación oral y método para su fabricación, del 15 de Febrero de 2019, de FUJIFILM CORPORATION: Un comprimido de disgregacion oral que comprende: granulos finos, teniendo cada granulo fino, en su centro, un nucleo que contiene ingrediente […]

Formulación de polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación, del 13 de Febrero de 2019, de CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.: Una formulación de polvo seco para su uso en un inhalador de polvo seco (DPI) para administrar por inhalación una combinación de partículas micronizadas de bromuro de glicopirronio, […]

Otras patentes de SUCAMPO AG