Nueva composición que contiene un compuesto bi-ciclico y un glicérido.

Un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) donde:

A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una sal, éter, éster o amida del mismo; X1 y X2 son átomos de halógeno; V1 y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W1 y W2 son (Ver fórmula) - donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno, hidroxi, átomos de halógeno, alquilo C1 - 6 lineal o ramificado, alcoxi C1 - 6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1 - 6 lineal o ramificado, con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi C1 - 6 lineal o ramificado al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado de 1-14 átomos de carbono que está sin substituir o substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, oxo, fenilo, naftilo, tolilo o xililo substituido o sin substituir o un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, benzotiazolilo o fenotiazinilo eventualmente substituido; R2 es...

Nueva composición que contiene un compuesto bi-ciclico y un glicérido

La presente invención se relaciona con una nueva composición que comprende un compuesto bicíclico.

Técnica anterior

La EP 0.353.917 describe compuestos tricíclicos que son intermediarios útiles en la síntesis de prostaglandinas. EP 0.532.218 se relaciona con un compuesto de lactol bicíclico para la producción de intermediarios de prostaglandinas. EP 0.347.243 se relaciona con el uso de un compuesto bicíclico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión.

Resumen de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que comprende un determinado compuesto bicíclico que tiene actividad farmacológica.

La presente invención proporciona:

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción de tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

2.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y sus sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción del tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

Como sales adecuadas, es decir "sales farmacéuticamente aceptables", se incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica, tal como una sal de metal alcalino (tal como una sal sódica y una sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (tal como una sal cálcica y una sal magnésica) y una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo una sal de amina (tal como una sal de metilamina, una sal de dimetilamina, una sal de ciclohexilamina, una sal de bencilamina, una sal de piperidina, una sal de etilendiamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de tris(hidroximetil-amino)etano, una sal de monometilmonoetanolamina, una sal de procaína y una sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como una sal de arginina y una sal de lisina), una sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales pueden ser preparadas por un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y de la base correspondiente o por intercambio salino.

Como ejemplos de los éteres se incluyen éteres de alquilo, por ejemplo éteres de alquilo inferior, como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-bu-tílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílico, y éteres de alquilo medio o superior, tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados, tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres de alquenilo inferior, tales como éter vinílico y éter alílico; éteres de alquinilo inferior, tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres de

hidroxialquilo inferior, tales como éter hidroxi-etílico y éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres de arilo eventualmente substituidos, tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-dimetoxifení-lico y éter benzamidofenílico, y éteres de aril-alquilo inferior, tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico.

Como ejemplos de los ésteres se incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ci-clopropiletílico; ésteres de alquenilo inferior, tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres de alquinilo inferior, tales como éster etinílico y éster propinílico; ésteres de hidroxialquilo inferior, tales como éster 10 hidroxietílico; ésteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxi-etílico; y ésteres de arilo eventualmente substituidos, tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster t- butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílico, y ésteres de arilo-alquilo inferior, tales como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Son ejemplos de las amidas las mono- o dialquil(inferior)amidas, tales como metilamida, etilamida y dimetilamida; arilamidas, tales como anilida y toluidida, y 15 alquil- o arilsulfonilamidas, tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.

Se sabe que un compuesto bicíclico que tiene la fórmula mostrada a continuación (Tautómero II) puede estar en equilibrio con su isómero tautomérico, el compuesto 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina (Tautómero I) (USP 5.166.174, USP 5.225.439, USP 5.284.858, USP 5.380.709, USP 5.428.062 y US 5.886.034; estas referencias 20 citadas son aquí incorporadas a modo de referencia).

Tautómero II

Sin embargo, se ha descubierto que, en ausencia de agua, los compuestos tautoméricos anteriores existen predominantemente en forma del compuesto bicíclico. En medios acuosos, se cree que se producen enlaces de hidrógeno entre la molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto de la cadena hidrocarbonada, impidiendo así la formación de anillos bicíclicos. Además, se cree que el(los) átomo(s) de halógeno de Xi y/o X2 promueve(n) la formación de anillos bicíclicos, tales como los compuestos 1 ó 2 que se dan a continuación. Las estructuras bicíclicas/monocíclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una proporción de 6:1 en D20, de 10:1 en CD3OD- D20 y de 96:4 en CDCI3.

Una realización preferida del compuesto de la presente invención incluye los Compuestos 1 y 2 mostrados a continuación:

Compuesto 1:

HQ

Oxid. Jones

2. Columna de gel de sílice 64,6%

(2)

O

(3)

Ácido 7-[(1 R,3R,6R,7R)-3-(1,1 -difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico Compuesto 2:

O

COOH

F F h 'CH3

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico

Los compuestos poseen algunas actividades farmacológicas, tales como la broncodilatación.

El compuesto bicíclico antes descrito puede ser preparado según el procedimiento general indicado a continuación:

Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibici-clo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo y de 7- [(1 S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]no-nan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo

1. Preparación de (Z)-7-[( 1R, 2R, 3R, 5S)-2-(3,3-etilendi-oxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfonil)ciclopentil]hept-5-

enoato de isopropilo (2)

A una mezcla de piridina (0,77 g) y (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3,3-etilendioxidecil)ci-clopentil]hept-5- enoato de isopropilo (1) (4,05 g) en diclorometano, se añadió una solución de cloruro de tosilo (1,86 g) en diclorometano a 0°C y se agitó durante 2 días a temperatura. Durante la reacción se añadieron el cloruro de tosilo (5,58 g) y la piridina (2,31 g) cada uno en tres porciones. Después de las operaciones habituales, se cromatografió el residuo en gel de sílice, para obtener (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p- toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2). Rendimiento: 3,45 g, 64,1%.

2. Preparación de (Z)-7-[( 1R, 2S)-2-(3,3-etilendioxide-cil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3)

Se oxidó (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilen-dioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (2) (1,72 g) en acetona a una temperatura de -40°C a -20°C con reactivo de Jones durante 4 horas. Después de las operaciones habituales, se pasó el producto bruto a través de una almohadilla de gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). Se volvió a cromatografiar el producto en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0,81 g, 64,6%.

Hn

AcOH-H2Q

86%

3. Preparación de 7-[( 1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4)

Se disolvieron (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilen-dioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) (0,81 g) y benzofenona... [Seguir leyendo]

1Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción de tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bi-ciclico representado por la formula:

Ácido 7-[(1R,6R,7R)-3-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico y su sal, éter, éster o amida del mismo, donde la proporción del tautómero bi-ciclico a tautómero mono-ciclico es 100:0.

3.- La composición según la reivindicación 1 o 2 donde la composición está substancial mente libre de agua.

4.- La composición según la reivindicación 1, donde el compuesto bi-cíclico es:

ácido 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(i,i-difluoropentil)-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico.

5.- La composición según la reivindicación 2, donde el compuesto bi-cíclico es:

ácido 7 [(1 R,6R,7R)-3-[(3S)-l ,1-difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]heptanoico.