AGENTE DE APERTURA DEL CANAL CIC-2 PARA EL TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA GÁSTRICA O INTESTINAL.

Uso de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1 o 13,

14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18(S)-metilprostaglandina E1 para elaborar una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de alteraciones en el sistema digestivo, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera gástrica o úlcera intestinal

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2002/012037.

Solicitante: SUCAMPO AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRABEN 5 6300 ZUG SUIZA.

Inventor/es: UENO, RYUJI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 19 de Noviembre de 2002.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/554 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61K31/5575 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha.

Clasificación PCT:

  • A61K31/554 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61K31/5575 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha.
  • A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.

Clasificación antigua:

  • A61K31/5575 A61K 31/00 […] › teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2359804_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un agente de apertura del canal CIC-2 para elaborar una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de alteraciones del sistema digestivo, en el que dichas alteraciones del sistema digestivo son úlcera gástrica o úlcera intestinal.

Antecedentes de la técnica

Un canal de cloruro es una proteína de membrana transportadora de iones para transportar iones cloruro (Cl-). Se ha informado de que hay varios tipos de canales de cloruro presentes en la membrana celular de nervios, músculos y epitelio, y están implicados en varias funciones fisiológicas y mecanismos de citofilaxis.

Por ejemplo, posteriormente se encontró que un canal de cloruro clonado a partir del órgano eléctrico de la raya eléctrica y denominado CIC-0 forma una gran familia (familia de los CIC). Algunos ejemplos de la familia de los CIC son: CIC-1, presente en el músculo esquelético de mamíferos; CIC-2, presente en el epitelio de varios órganos; CIC3 y CIC-4, distribuidos en el hipocampo, el cerebelo, etc.; CIC-5, presente en el pulmón, el riñón, etc.; CIC-6 y CIC-7, presentes en cerebro, testículos, músculo esquelético, riñón, etc.; y CICK-1 y CICK-2 mostrados específicamente únicamente en el riñón.

Generalmente se dice que hay varios canales implicados en varias enfermedades. Generalmente se cree que el mal funcionamiento de estos canales o la existencia de defectos de regulación en los procesos que activan dichos canales pueden jugar un importante papel en la patogenia de dichas enfermedades y afecciones. Como resultado, un compuesto que abra varios canales y ayude a regular la función electrofisiológica de las células podría tener unas importantes capacidades terapéuticas y profilácticas para el tratamiento y el alivio de dichas dolencias.

Se infiere que un canal CIC-2 juega terapéuticamente un importante papel en la fibrosis quística, que es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva más conocida en la raza caucásica (Cuppoletti y col., American Journal of Physiology. Cell Physiology, 281 (1), C46-54, 2001; Joo y col., Biochemica et Biophysica Acta, 1446(3), 431-437, 1999 y Schwiebert y col., Proc . Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97 (7), 3879-3884, 1998). Sin embargo, los detalles de otros papeles no se conocen demasiado bien.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1 o 13,14-dihidro-15ceto-16,16-difluoro-18(S)-metil-prostaglandina E1 para elaborar una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de alteraciones en el sistema digestivo, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera gástrica o úlcera intestinal.

La alteración del sistema digestivo incluye úlcera gástrica o úlcera del intestino grueso.

El sujeto que se va a tratar puede ser cualquier sujeto mamífero, incluyendo seres humanos.

Según la invención, se prepara una composición farmacéutica que comprende un compuesto con actividad de apertura del canal CIC-2 según se definió anteriormente.

La composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para su aplicación sistémica o tópica, que va a ser administrada mediante una administración por vía oral, intravenosa (incluyendo infusión por goteo), subcutánea, intrarrectal, intravaginal, percutánea u ocular. Algunos ejemplos de formas de dosificación usadas en la actual invención comprenden, pero no se limitan a, preparación interna, inyección, gotas, preparación externa, gotas oculares, supositorios y óvulos vaginales.

La dosis de principio activo puede variar dependiendo del tipo de sujeto, tal como animales o seres humanos, edad, peso, síntomas a tratar, efecto terapéutico deseable, vía de administración y periodo de tratamiento, y puede elegirse una dosis adecuada dependiendo del compuesto que se va a usar.

La composición farmacéutica de la invención puede comprender adicionalmente aditivos adecuados fisiológicamente aceptables, además del principio activo. El término "aditivos" usado en este documento es el nombre genérico para los siguientes: excipiente, diluyente, agentes de relleno, resolutivo, lubricante, coadyuvante, ligante, disgregante, agente de recubrimiento, agente de encapsulación, base de ungüento, base de supositorio, aerosol, emulsionante, dispersante, suspensión, espesante, agente isotonizante, tampón, agente suavizante, conservante, antioxidante, corrector, saborizante, colorante y material funcional tal como ciclodextrina y polímero biodegradable. Estos aditivos son bien conocidos en la materia y pueden elegirse según se desee según las descripciones de los libros generales de Farmacia. El término "tratamiento" usado en este documento incluye cualquier medio de control tal como la prevención, el cuidado, el alivio de la dolencia, la atenuación de la dolencia y la detención de la progresión.

Según la presente invención, la composición puede contener un único principio activo o una combinación de dos o más principios activos. En una combinación de principios plurales, sus respectivas dosis pueden aumentarse o 10 disminuirse adecuadamente teniendo en consideración sus efectos terapéuticos y seguridad.

Además, la composición de la presente invención puede contener otros principios farmacéuticamente activos, siempre que no sean contrarios a los objetos de la presente invención. La presente invención se describirá más detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la presente invención.

Ejemplo 1

20 (Método)

Los efectos sobre la úlcera aguda se determinaron mediante un modelo de úlcera inducida por estrés por sujeción en inmersión en agua y un modelo de úlcera inducida por indometacina. La sustancia de prueba 1 se administra por vía oral a ratas Wistar macho (peso: 180-210 g) con un ayuno de 24 horas. En el modelo de úlcera inducida por estrés por sujeción en inmersión en agua, 10 minutos después de la administración por vía oral de la sustancia de prueba 1, las ratas se ataron en una jaula de estrés y se sumergieron en agua a 23°C hasta el nivel de sus xifoesternones pectorales. Seis horas después de la inversión los animales fueron sacrificados mediante dislocación cervical. En el modelo de úlcera inducida por indometacina, inmediatamente después de la administración oral de la sustancia de prueba 1 ó 2, se administró indometacina, 10 mg/kg por vía oral. Cinco horas después de la administración, los animales fueron sacrificados mediante dislocación cervical. Los estómagos extraídos de los animales se fijaron con formalina al 1% y después se diseccionaron a lo largo de las curvaturas mayores. Se midió el eje mayor (mm) de cada úlcera formada en el estómago. Los ejes mayores de las úlceras de cada animal se totalizaron, y se expresaron como coeficientes de úlcera. Basándose en los coeficientes de úlcera del grupo de control y en los de los grupos que recibieron las sustancias de prueba, se calcularon las tasas de inhibición de las úlceras.

(Resultado)

40 La Tabla 1 muestra el efecto sobre la úlcera por estrés restrictiva anti-agua y la Tabla 2 muestra el efecto sobre la úlcera anti-indometacina.

Tabla 1. Efecto sobre la úlcera por estrés restrictiva anti-agua Tabla 2. Efecto sobre la úlcera anti-indometacina

Grupo Dosis (µg/kg) n Coeficiente de úlcera (Media ± D.T.) Tasa de inhibición de la úlcera (%) Control Sust. de prueba 1 - 30 10 10 29,3 ± 3,0 13,4 ± 2,0** -54,3 En comparación con el grupo de control, **P < 0,01 (prueba de Dunnett) Grupo Dosis (µg/kg) n Coeficiente de úlcera (Media ± D T ) Tasa de inhibición de la úlcera (%) Control Sust. de prueba 1 - 2 10 10 49,6 ± 7,6 27,9 ± 5,1 -44 Control Sust. de prueba 2 Sust. de prueba 2 - 1 3 10 10 10 86,4 ± 9,6 35,7 ± 8,3** 30,0 ± 4,6** -58,7 65,3 En comparación con el grupo de control, **P < 0,01 (prueba de Dunnett)

El resultado anterior sugiere que un agente de apertura del canal CIC-2 es eficaz para el tratamiento de la úlcera 5 gástrica.

Ejemplo 2

(Método)

10 Se administraron intramuscularmente 4 mg/kg de cloruro de mercurio (HgCI2) a ratas Wistar macho (peso: 245-290 g) para inducir una úlcera en el intestino grueso. Treinta minutos antes, y 2 y 6 horas después de la administración del HgCI2, se administró por vía subcutánea la sustancia de prueba 2. El grupo de control recibió un vehículo. Veinticuatro... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1 o 13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-18(S)-metilprostaglandina E1 para elaborar una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de alteraciones en el sistema digestivo, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera gástrica o úlcera intestinal.

2. El uso según se describe en la Reivindicación 1, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera gástrica

o úlcera del intestino grueso. 10

3. El uso según se describe en la Reivindicación 1, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera gástrica.

4. El uso según se describe en la Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 13,14-dihidro-15-ceto-16,1615 difluoro-18(S)-metil-prostaglandina E1.

5. El uso según se describe en la Reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 13,14-dihidro-15-ceto-16,16difluoro-prostaglandina E1.

6. El uso según se describe en la Reivindicación 1, en el que dicha alteración del sistema digestivo es úlcera del intestino grueso.


 

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