Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión.

Una composición farmacéutica que comprende modafinilo y un antidepresivo para su uso en el tratamiento de untrastorno depresivo en un paciente,

en el que el paciente ha dejado la terapia con antidepresivos durante al menos 4semanas.

Combinación del analéptico Modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión

Antecedentes de la invención

1. Modafinilo

El modafinilo, C15H15NO2S, también conocido como 2- (benzhidrilsulfinil) acetamida ó 2-[ (difenilmetil) sulfinil]acetamida, es un derivado de acetamida sintético con una actividad de estimulación de la vigilia, cuya estructura se ha descrito en la patente francesa Nº 78 05 510 y en la patente de los Estados Unidos de América Nº 4.177.290 (’290) y que se ha aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia. Se describe un procedimiento para la preparación de una mezcla racémica en la patente ’290 y se describe un procedimiento para la preparación de un isómero levógiro en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.927.855. Se informa de que el isómero levógiro es útil para el tratamiento de la hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y que tiene actividad frente a los síntomas de demencia y de pérdida de memoria, especialmente en los ancianos.

La actividad farmacológica primaria del modafinilo es estimular la vigilia. El modafinilo estimula la vigilia en ratas (Touret y col., 1995; Edgar y Seidel, 1997) , gatos (Lin y col., 1992) , perros (Shelton y col., 1995) y primates no humanos (Hemant y col., 1991) así como en los modelos de simulación de las situaciones clínicas, tales como apnea del sueño (modelo de respiración trastornada por el sueño del bulldog Inglés) (Panckeri y col., 1996) y narcolepsia (perro narcoléptico) (Shelton y col., 1995) .

También se ha descrito el modafinilo como un agente con actividad en el sistema nervioso central y como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.180.745) ; en la protección del tejido cerebral de la isquemia (Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.391.576) ; en el tratamiento de la incontinencia urinaria y fecal (Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.401.776) ; y en el tratamiento de las apenas del sueño y de los trastornos de origen central (Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.612.379) . La patente de los Estados Unidos de América Nº 5.618.845 describe las preparaciones de modafinilo de un tamaño de partícula definido inferior a aproximadamente 200 micrómetros. Además, se puede utilizar el modafinilo en el tratamiento de los trastornos de la alimentación o para estimular el aumento de peso o para estimular el apetito en los seres humanos o en los animales (Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.455.588) o en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.346.548) ó fatiga, especialmente la fatiga asociada con la esclerosis múltiple (Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.488.164) .

El modafinilo ha mostrado su eficacia en el tratamiento de la narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva (por ejemplo, la somnolencia asociada con los trastornos del sueño e insomnio) , somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por la esclerosis múltiple, TDAH, enfermedad de Alzheimer, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, depresión e isquemia.

La narcolepsia es un trastorno crónico caracterizado por ataques de sueño intermitente, persistente, somnolencia diurna excesiva y manifestaciones durante el sueño con un movimiento anormal rápido del ojo ("REM") , tales como periodos REM alcomienzo del sueño, cataplexia, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas o ambas. La mayoría de los pacientes con narcolepsia también tienen sueño nocturno con interrupciones. La somnolencia patológica, debido a la narcolepsia o a otras causas, es incapacitante y potencialmente peligrosa. Las causas de la somnolencia patológica, excepto la narcolepsia, incluyen la pérdida de sueño crónico; apnea del sueño; y otros trastornos del sueño. Debido a la narcolepsia o a otras causas, la somnolencia patológica produce episodios de sueño no buscado, atención reducida y errores de rendimiento. Por consiguiente, está unido a una diversidad de accidentes de transporte e industriales. Un agente terapéutico que reduce o que elimina la somnolencia patológica tendría importantes consecuencias no solamente para los pacientes individuales, sino también para la salud pública y la seguridad.

Se han presentado otros usos del modafinilo. La Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.180.745 desvela el uso del modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en los humanos y, en particular, para la terapia de la enfermedad de Parkinson. La forma levógira del modafinilo, es decir, (-) benzhidrilsulfinil-acetamida, puede tener un beneficio potencial para la terapia de la depresión, hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.927.855) . La Solicitud Europea Publicada Nº 547952 desvela el uso del modafinilo como un agente antiisquémico. La Solicitud Europea Publicada Nº 594507 desvela el uso del modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.

La patente de los Estados Unidos de América Nº RE37.516 desvela las composiciones farmacéuticas que tienen un tamaño de partícula definido y, en particular, las composiciones en las que el 95% del total acumulativo de la cantidad eficaz de las partículas de modafinilo en la composición tienen un diámetro inferior a aproximadamente a 200 micrómetros.

2. Antidepresivos

Los antidepresivos, que incluyen a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han convertido en los terapéuticos de primera elección en la terapia de la depresión, determinadas formas de ansiedad y de fobias sociales. En algunos ejemplos, los ISRS se pueden ver más favorecidos porque son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable en comparación con los antidepresivos tricíclicos clásicos.

Sin embargo, puede haber problemas asociados con cualquier antidepresivo. La terapia con antidepresivos actual puede presentar un inicio tardío y una modesta proporción en el logro de una respuesta o de una remisión. Por ejemplo, la respuesta a las 6 semanas para la fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) , es de aproximadamente el 50%. Las tasas de remisión con ISRS a las 8 semanas son de aproximadamente el 35%. Puede ser problemático, para un trastorno depresivo grave, el retraso, la falta de completitud y la falta de respuesta a la terapia con antidepresivos por numerosas razones, que incluyen la interrupción prematura del tratamiento. Algunas veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de la terapia. En otros casos, se puede relacionar el incumplimiento de la terapia con los efectos secundarios, que incluyen la disfunción sexual.

La fatiga y la somnolencia excesiva están entre los síntomas de un trastorno depresivo grave y pueden ser experiencias adversas asociadas con la terapia con antidepresivos y a menudo son síntomas residuales tratados de manera inadecuada con la terapia con antidepresivos ISRS.

Además, los pacientes algunas veces padecen efectos secundarios asociados con la terapia con antidepresivos y con la retirada de la terapia con antidepresivos.

Debido a que los síntomas residuales a la terapia con antidepresivos predispone a los pacientes con depresión a un mayor riesgo de recaída y a una mayor probabilidad de reaparición, el logro rápido de la remisión es una importante consideración en la elección de la estrategia de tratamiento más apropiada.

Se necesitan nuevas terapias que se dirijan a uno o más de estos problemas.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica para su uso en la disminución del tiempo de comienzo de un antidepresivo en un sujeto animal. El uso incluye la coadministración de una cantidad eficaz de modafinilo, con un antidepresivo, en la que el paciente ha dejado la terapia con antidepresivos durante al menos 4 semanas.

Breve descripción del dibujo

Figura 1A: Media 21 - resultados totales del artículo HAMD-21 para la medida inicial y semanas 1 a 6.

Figura 1B: Media 31 - resultados totales del artículo HAMD-31 para la medida inicial y semanas 1 a 6.

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1. Una composición farmacéutica que comprende modafinilo y un antidepresivo para su uso en el tratamiento de un trastorno depresivo en un paciente, en el que el paciente ha dejado la terapia con antidepresivos durante al menos 4 semanas.

2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el modafinilo es el isómero levógiro del modafinilo.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en tricíclicos, inhibidores para la recaptación selectiva de serotonina, inhibidores para la recaptación de serotonina y de noradrenalina, inhibidores de la monoamino oxidasa e

inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa de tipo A.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el antidepresivo es citalopram, fluoxetina, hidrocloruro de fluoxetina, paroxetina, hidrocloruro de paroxetina o hidrocloruro de clomipramina.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el antidepresivo es citalopram, fluoxetina o hidrocloruro de fluoxetina.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el antidepresivo es hidrocloruro de venlafaxina.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el modafinilo se administra en una cantidad de 50, 75, 100 ó 200 mg al día.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el 20 modafinilo se administra en una cantidad de 100 mg al día.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el modafinilo y el antidepresivo se administran en una relación de 1:1 a 10:1, en peso.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el modafinilo y el antidepresivo se administran en una relación de 1:1 a 7:1, en peso.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el modafinilo y el antidepresivo se administran en una relación de 1:1 a 5:1, en peso.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el antidepresivo se administra en una cantidad de 10, 20, 30, 40 ó 50 mg al día.