Procedimiento de producción de gamma-cihalotrina.

Procedimiento para la preparación de gamma-cihalotrina, que comprende a) clorar ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,

3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico para dar cloruro de ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico); b) esterificar cloruro de ácido 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico con 3-fenoxi-benzaldehído en presencia de una fuerte decianuro para formar una mezcla diastereoisomérica de isómeros de cihalotrina 1R y c) epimerizar la mezcladiastereoisomérica bajo condiciones en las que cristaliza en solución el diastereoisómero menos soluble, y en elque las etapas b) y c) se combinan en un proceso en un solo recipiente.

Procedimiento de producción de gamma-cihalotrina La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ésteres del ácido ciclopropanocarboxílico insecticidas. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para preparar gamma-cihalotrina [ (Z) (1R, 3R) -3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de (S) -α-ciano-3-fenoxibencilo].

Es bien conocido que la actividad insecticida de piretroides tales como ésteres del ácido ciclopropanocarboxílico,

p. ej. cihalotrina, se ve grandemente afectada por su estereoquímica. En Bentley et al, (Pestic Sci. (1980) , 11 (2) , 156-64) se describe que (Z) - (1R, 3R) -3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de (S) α-ciano-3-fenoxibencilo es el isómero más activo de cihalotrina.

Procedimientos conocidos para preparar gamma-cihalotrina tales como los esbozados en los documentos GB2000764 y EP132392 implican la esterificación de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2dimetil-ciclopropanocarboxílico con una cianohidrina ópticamente activa. Knud Lind Larsen Symposium, 2526.01.2002, Presentation of IB Winckelmann Cheminova A/S: “Single-isomer Pyrethroid Chemistr y at Cheminova A/S” Exh. D-F, describe un procedimiento multi-etapa para la síntesis de piretroides de isómeros únicos. Sin embargo, a escala industrial, es preferible encontrar métodos alternativos para preparar el producto final que eviten el uso de la cianohidrína muy costosa.

Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para la preparación de gamma-cihalotrina, que comprende a) clorar ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (V) para dar cloruro de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (III) ; b) esterificar cloruro de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (III) con 3-fenoxibenzaldehído (IV) en presencia de una fuerte de cianuro para formar una mezcla diastereoisomérica de isómeros de cihalotrina 1R (II) y c) epimerizar la mezcla diastereoisomérica (II) bajo condiciones en las que cristaliza en solución el diastereoisómero (I) menos soluble, y en el que las etapas b) y c) se combinan en un proceso en un solo recipiente.

Ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (V) es un compuesto 35 conocido y su preparación se describe, por ejemplo, en los documentos US4683089, WO02/06202, WO97/03941 y WO99/42432.

La etapa a) se realiza mediante técnicas convencionales tal como en “March 4th Edition-p437-38”. Agentes clorantes preferidos son cloruro de tionilo, fosfeno u oxicloruro de fósforo.

Se prefiere que los disolventes utilizados en el procedimiento sean hidrocarburos tales como tolueno, hexano, heptano o fluorobenceno.

Temperaturas preferidas para el procedimiento son desde la ambiente hasta 100ºC o el punto de ebullición del disolvente.

Preferiblemente, el ácido (V) tiene una pureza enantiomérica mayor que 80% del enantiómero 1R, 3R y, lo más preferiblemente, mayor que 90% del enantiómero 1R, 3R.

La etapa b) se realiza en presencia de una fuente de cianuro. Fuentes de cianuro adecuadas son cianuros de metales alcalinos o alcalinotérreos, pero preferiblemente un cianuro de metal alcalino y, más preferiblemente, cianuro de sodio.

La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en una mezcla de un disolvente inmiscible en agua y una disolución acuosa de la fuente de cianuro o en ausencia de un disolvente. Disolventes adecuados son disolventes hidrocarbonados alifáticos o aromáticos. Ejemplos de hidrocarburos aromáticos son tolueno, o-xileno, xilenos mixtos o halobencenos, por ejemplo fluorobenceno. Hidrocarburos alifáticos son, por ejemplo, hexano, iso-hexano, heptano, octano o mezclas de hidrocarburos comúnmente conocidos como éteres de petróleo. Disolventes preferidos son hexano, iso-hexano, heptano u octano.

El cloruro de ácido (III) y 3-fenoxibenzaldehído (IV) se pueden añadir secuencial o simultáneamente a la fuente de cianuro en presencia del disolvente o de la mezcla de disolventes, opcionalmente en presencia de una base orgánica o una sal de onio.

Alternativamente, la fuente de cianuro se puede añadir a una mezcla del cloruro de ácido (III) y 3

fenoxibenzaldehído en presencia de un disolvente, opcionalmente en presencia de agua, si se utiliza un disolvente inmiscible en agua y, opcionalmente, en presencia de una base orgánica o una sal de onio.

De manera adecuada, la fuente de cianuro se utiliza en exceso, preferiblemente entre 1, 0 y 2, 0 equivalentes molares basados en el cloruro de ácido y, lo más preferiblemente, 1-1, 5 equivalentes.

El aldehído (IV) se utiliza en cantidades sustancialmente estequiométricas, pero se puede utilizar en un ligero exceso de hasta 0, 10 equivalentes basados en el cloruro de ácido.

La base orgánica se preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina, triisopropilamina, o una diamina terciaria tal como tetrametiletilendiamina, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano o 1, 4-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ona. La base se puede utilizar en cantidades sub-estequiométricas, preferiblemente 0-50% en moles, basado en el cloruro de ácido y, lo más preferiblemente, 1-10% en moles. La sal de onio puede ser una sal de amonio cuaternario tal como tetrabromuro de n-butilamonio, o una sal de fosfonio o una sal de sulfonio o sulfoxonio, y se utiliza en proporciones similares a las de la base orgánica.

La reacción se puede llevar a cabo entre -10ºC y el punto de ebullición del sistema disolvente, preferiblemente entre 0ºC y 60ºC y, lo más preferiblemente, entre 0ºC y 20ºC.

El compuesto de fórmula (II) se utiliza directamente en la etapa c) sin aislamiento ni purificación.

El compuesto de fórmula (II) es una mezcla de (Z) - (1R, 3R) -3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2dimetilciclopropanocarboxilato de (S) -α-ciano-3-fenoxibencilo y (Z) - (1R, 3R) -3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) 2, 2-dimetilciclopropanocarboxilato de (R) -α-ciano-3-fenoxibencilo, y es nuevo y como tal forma un aspecto adicional de la invención.

El compuesto (IV) , 3-fenoxi-benzaldehído, es un compuesto comercialmente disponible.

La base orgánica opcionalmente presente en la etapa b) también puede estar opcionalmente presente en la etapa

c. La etapa c) se puede llevar a cabo en presencia de una siembra de gamma-cihalotrina, en que la siembra está presente en una cantidad entre 1% y 90% de la cantidad de la 1R cihalotrina que accede a la etapa c) . La siembra se dispersa preferiblemente en el disolvente antes de enfriar, al comienzo de la etapa c) , o puede ser la masa de cristalización retenida de una ejecución previa de la etapa c) .

La reacción se realiza a -20ºC hasta 50ºC, preferiblemente -20ºC a 30ºC y, lo más preferiblemente, -10ºC a 10ºC. Tras completarse la reacción, la suspensión se puede filtrar para recuperar la gamma-cihalotrina, que preferiblemente tiene primero añadido un ácido para detener la reacción de epimerización. El ácido puede ser un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido fórmico o acético, y se utiliza en cantidades al menos estequiométricas basadas en las bases totales presentes en el sistema, es decir, la base orgánica más cualquier fuente residual de cianuro y, preferiblemente, en cantidades dobles estequiométricas. La gamma-cihalotrina sólida puede lavarse y secarse por métodos convencionales. Alternativamente, la suspensión de gamma-cihalotrina en la mezcla de reacción después de la adición de ácido puede calentarse para disolver el producto, lavarse con agua para separar los catalizadores y sales y la fase acuosa puede retirarse por separación. Tal como se aprecia por los expertos en la técnica, el pH de cualesquiera líquidos de lavado con agua puede ajustarse para facilitar la separación de catalizadores de carácter ácido o básico o especies sub-producto añadidas o formadas durante el proceso. La gamma-cihalotrina se puede luego recuperar de la capa de disolvente, por ejemplo mediante enfriamiento, cristalización y filtración, o mediante evaporación del disolvente.

Sorprendentemente, la solicitante ha encontrado que es posible preparar gamma-cihalotrina en un procedimiento en el que se pueden combinar las etapas b) y c) (en un proceso en un solo recipiente) , que es un procedimiento para la preparación de gamma-cihalotrina en que cloruro de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3-trifluoro-1-propenil)... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de gamma-cihalotrina, que comprende a) clorar ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro3, 3, 3-trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico para dar cloruro de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3

trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico) ; b) esterificar cloruro de ácido 1R cis-Z 3- (2-cloro-3, 3, 3trifluoro-1-propenil) -2, 2-dimetil-ciclopropanocarboxílico con 3-fenoxi-benzaldehído en presencia de una fuerte de cianuro para formar una mezcla diastereoisomérica de isómeros de cihalotrina 1R y c) epimerizar la mezcla diastereoisomérica bajo condiciones en las que cristaliza en solución el diastereoisómero menos soluble, y en el que las etapas b) y c) se combinan en un proceso en un solo recipiente.

1.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fuente de cianuro es un cianuro de metal alcalino, especialmente cianuro de sodio.

3. Un procedimiento semi-continuo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que entre 1% y

90% de una tanda de la etapa c) forma la base para la nucleación y cristalización de la siguiente tanda en la etapa c) .