Compuesto de fórmula:

y sus solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables,

en el que:

Y es

R1, R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno;

R2 se selecciona de entre H, OR6, NR6R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos anulares, en el que un átomo se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; arilo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y naftilo y heteroarilo de 5 a 7 elementos, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(≥O)R6, C(≥O)OR6, OC(≥O)R6, C(≥O)NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC(≥O)CH≥CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;

R5a, R5b y R5c son, cada uno, hidrógeno; y

R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos anulares, en el que un átomo se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; arilo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y naftilo, y heteroarilo de 5 a 7 elementos, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(≥O)R6, C(≥O)OR6, OC(≥O)R6, C(≥O)NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC(≥O)CH≥CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6,

o R6 y R7 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos átomos anulares en el que forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3 a 8, en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(≥O)R6, C(≥O)OR6, OC(≥O)R6, C(≥O)NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC(≥O)CH≥CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6.

Benzoacepinas 8-sustituidas como moduladores de receptor de tipo Toll.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para modular la función inmunológica. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8.

Descripción del estado de la técnica

La estimulación del sistema inmunitario, que incluye la estimulación de tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa, o de ambas, es un fenómeno complejo que puede resultar en efectos fisiológicos tanto protectores como adversos para el huésped. En los últimos años se ha producido un interés creciente en los mecanismos subyacentes a la inmunidad innata, que se cree que inicia y proporciona soporte a la inmunidad adaptativa. Este interés ha estado alimentado en parte por el reciente descubrimiento de una familia de proteínas receptoras de reconocimiento de patrones muy conservadas que se conocen como receptores de tipo Toll (TLR) que se cree que participan en la inmunidad innata como receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) . Por lo tanto, las composiciones y métodos que resultan útiles para modular la inmunidad innata resultan de gran interés, ya que pueden afectar a los enfoques terapéuticos a las confecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo del injerto, enfermedad del injerto contra el huésped (GvHD) , infección, cáncer e inmunodeficiencia.

Los receptores de tipo Toll (TLR) son proteínas transmembranales de tipo I que permitan a los organismos (incluyendo los mamíferos) detectar microbios e iniciar una respuesta inmunitaria innata (Beutler B., Nature 430:257263, 2004) . Contienen dominios citoplasmáticos homólogos y dominios extracelulares ricos en leucina y típicamente forman homodímeros que perciben señales extracelulares (o internalizadas) e inician a continuación una cascada de transducción de señales mediante moléculas adaptadoras tales como MyD88 (factor 88 de diferenciación mieloide) . La homología en los dominios citoplasmáticos de los TLR es tan elevada que inicialmente se ha sugerido que existen rutas de señalización similares para todos los TLR (Re F., Strominger J.L., Immunobiology 209:191-198, 2004) . En efecto, todos los TLR pueden activar el NF-kB y las MAP cinasas; sin embargo, los perfiles de liberación de citocina/quimiocinas derivados de la activación del TLR aparentemente son únicos de cada TLR. Además, la ruta de señalización que estimulan las TLR es muy similar a la ruta que induce el receptor de citocina IL-1R. Ello puede deberse a la homología compartida por estos receptores, es decir, los dominios TIR (homología Toll/IL-R) . Tras la activación del dominio TIR en los TLR y el reclutamiento de MyD88, resulta la activación de la familia IRAK de serina/treonina cinasas, lo que finalmente induce la degradación de Ik-B y la activación del NF-kB (Means T.K. et al., Life Sci. 68:241-258, 2000) . Aunque aparentemente esta cascada está diseñada para permitir que los estímulos extracelulares induzcan sucesos intracelulares, existe evidencia de que algunos TLR migran a endosomas, en los que también puede iniciarse la señalización. Este proceso puede permitir el contacto íntimo con microbios endocitados y concuerda con la función desempeñada por estos receptores en la respuesta inmunitaria innata (Underhill D.M. et al., Nature 401:811-815, 1999) . Este proceso también podría permitir que los ácidos nucleicos del huésped, liberados por tejidos dañados (por ejemplo en la enfermedad inflamatoria) o por la apoptosis, desencadenen una respuesta mediante presentación endosómica. En los mamíferos existen 11 TLR que coordinan esta respuesta rápida. Una hipótesis propuesta hace años (Janeway C.A. Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 54:1-13, 1989) de que la respuesta inmunitaria innata inicia la respuesta inmunitaria adaptativa a través del patrón de activación de TLR causado por microbios ahora ha podido ser sustentada con datos. De esta manera, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos resulta en una respuesta inmunitaria innata que implica determinadas citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, seguido de una respuesta inmunitaria adaptativa precisa ajustada al patógeno infeccioso mediante la presentación de antígenos, resultando en la producción de anticuerpos y en la generación de células T citotóxicas.

Desde hace mucho tiempo que se aprecia el lipopolisacárido bacteriano Gram-negativo (LPS) como adyuvante e inmunoestimulador, así como herramienta farmacológica para la inducción de una reacción inflamatoria en mamíferos similar al choque séptico. Utilizando un enfoque genético, TLR4 ha sido identificado como el receptor del LPS. El descubrimiento de que el LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulación de los TLR para las vacunas y la terapia de enfermedades en el ser humano (Aderem A., Ulevitch R.J., Nature 406:782-787, 2000) . Ahora se aprecia que diversos agonistas de TLR pueden activar células B, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, células endoteliales y varios tipos de epitelio, además de regular la proliferación y apoptosis de determinados tipos celulares.

Hasta el momento, TLR7 y TLR8, que en cierto modo son similares, han sido caracterizados como receptores del ARN de cadena sencilla presente en compartimientos endosómicos y, de esta manera, se cree que resultan importantes para la respuesta inmunitaria frente al reto vírico. El imiquimod, un fármaco antivírico/anticáncer tópico que ha sido aprobado, ha sido descrito recientemente como agonista de TLR7 con eficacia clínica demostrada en determinados trastornos de la piel (Miller R.L. et al., Int. J. Immunopharm. 21:1-14, 1999) . Este fármaco de molécula pequeña ha sido descrito como un mimético estructural del ARNmc. El TLR8 fue descrito por primera vez en 2000 (Du X. et al., European Cytokine Network 2000 (sept.) 11 (3) :362-371) y rápidamente se le ha atribuido su participación en la respuesta inmunitaria innata a la infección vírica (Miettinen M. et al., Genes and Immunity 2 (6) :349-355, octubre de 2001) .

Recientemente se ha informado de que determinados compuestos imidazoquinolina que presentan actividad antivírica son ligandos de TLR7 y TLR8 (Hemmi H. et al., Nat. Immunol. 3:196-200, 2002; Jurk M. et al., Nat. Immunol. 3:499, 2002) . Las imidazoquinolinas son potentes activadores sintéticos de las células inmunológicas con propiedades antivíricas y antitumorales. Mediante la utilización de macrófagos de ratones de tipo salvaje y

deficientes en MyD88, Hemmi et al. recientemente han informado de que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848) , inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-12 (IL-12) y activan el NF-κB únicamente en las células de tipo salvaje, lo que resulta consisten con la activación a través de un TLR (Hemmi H. et al., Nat. Immunol. 3:196-200, 2002) . Los macrófagos procedentes de ratones deficientes en TLR7 pero no en otros TLR no produjeron niveles detectables de citocinas en respuesta a dichas imidazoquinolinas. Además, la

imidazoquinolinas indujeron la proliferación dependiente de la dosis de células B esplénicas y la activación de cascadas intracelulares de señalización en células de ratones de tipo salvaje pero no TLR7-/-. El análisis de la luciferasa estableció que la expresión del TLR7 humano, pero no de TLR2 ó de TLR4, en células renales embrionarias humanas resulta en la activación del NF-κB en respuesta al resiquimod. De esta manera, los resultados de Hemmi et al. sugieren que estos compuestos imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que

pueden inducir la señalización mediante TLR7. Recientemente se ha informado de que R848 también es un ligando para el TLR8 humano (Jurk M. et al., Nat. Immunol. 3:499, 2002) .

La solicitud de patente europea, número de publicación EP 0825186 divulga determinados derivados 2aminobenzazapina que resultan útiles para el tratamiento de la inmunosupresión.

25 Sumario de la invención

Las composiciones indicadas en la presente memoria resultan útiles para modular respuestas inmunitarias in vitro e in vivo. Dichas composiciones resultan útiles en varias aplicaciones clínicas, tales como en métodos para tratar

afecciones que implican una actividad inmunológica no deseada, entre ellas los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios.... [Seguir leyendo]

y sus solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

R1, R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno;

R2 se selecciona de entre H, OR6, NR6R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos anulares, en el que un átomo se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; arilo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo y naftilo y heteroarilo de 5 a 7 elementos, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, C (=O) NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC (=O) CH=CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6;

R5a, R5b y R5c son, cada uno, hidrógeno; y

R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos anulares, en el que un átomo se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; arilo, que se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo y naftilo, y heteroarilo de 5 a 7 elementos, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, C (=O) NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC (=O) CH=CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6,

o R6 y R7 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos átomos anulares en el que forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado con 3 a 8, en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, C (=O) NR6R7, alquilamino C1-C6, CH3OCH2O-, R6OC (=O) CH=CH-, NR6SO2R7, SR6 y SO2R6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es OR6.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R6 es alquilo C1-C6. 45

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R6 es etilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es NR6R7.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R6 y R7 son, independientemente, H, alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 y R7 son, independientemente, H, etilo, propilo o CH2CH2OCH3.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre H y alquilo C1-C6.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

2-amino-8- (4- (pirrolidín-1-carbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepín-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; 2-amino-8- (4- (metoxicarbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepín-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; 2-amino-8- (4- (metilcarbamoil) fenil) -3H-benzo[b]azepín-4-carboxilato de (1E, 4E) -etilo; (1E, 4E) -2-amino-N, N-dipropil-8- (4- (pirrolidín-1-carbonil) fenil) -3H-benzo[b]azepín-4-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Kit para la utilización en una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y b) opcionalmente instrucciones de utilización.

11. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización como medicamento.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en el tratamiento de una afección de crecimiento celular anormal.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en el tratamiento de una afección mediada por TLR7 y/o TLR8.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en la modulación del sistema inmunitario de un paciente.