Un compuesto según la fórmula I-a: **Fórmula**

y sales del mismo,

en la que:

ZA es CRA;

RA es H, CF3, halógeno, alquilo C1-C6 o CN;

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, halógeno, CN, CF3, -(CR19R20)nNR16R17, -OR16, -SR16 o -C( ≥ O)NR16R17;

W es **Fórmula**

R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C12;

X1 se selecciona de R7 y -OR7; cuando X1 es R7, X1 (concretamente R7) se toma opcionalmente junto con R5 y elátomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo saturado o insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 0-2heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR19R20)nC( ≥ Y')R16, -(CR19R20)nC( ≥Y')OR16, -(CR19R20)nC( ≥ Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C( ≥Y')R17, -(CR19R20)nNR16C( ≥ Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C( ≥ Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC( ≥Y')R16, -(CR19R20)nOC( ≥ Y')OR16, -(CR19R20)nOC( ≥ Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP( ≥Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC( ≥ Y')R16, -(CR19R20)nSC( ≥ Y')OR16, -(CR19R20)nSC( ≥Y')NR16R17 y R16;

cada R7 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C7-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo oheteroarilo;

X4 es **Fórmula**

Azaindolizinas y procedimientos de uso.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a azaindolizinas con actividad anticancerosa, y más específicamente, a azaindolizinas que inhiben la actividad MEK cinasa. La invención se refiere también a los usos médicos de los compuestos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o para la inhibición del crecimiento celular anormal

o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

[0003.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la búsqueda para comprender cómo Ras transmite señales de crecimiento extracelulares, la ruta de MAP (proteína activada por mitógeno) cinasa (MAPK) ha surgido como la ruta crucial entre Ras unida a membrana y el núcleo. La ruta de MAPK comprende una cascada de eventos de fosforilación que implican tres cinasas clave, a saber, Raf, MEK (MAP cinasa cinasa) y ERK (MAP cinasa) . La Ras unida a GTP activa da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la cinasa Raf. La Raf fosforila entonces MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y col., Methods in Enzymology 2001, 332, 417 – 431) . La MEK activada fosforila entonces sus únicos sustratos conocidos, las MAP cinasas ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK ocurre en Y204 y T202 para ERK1 y en Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y col., Methods in Enzymology 2001, 332, 417 – 431) . La ERK fosforilada dimeriza y se transloca entonces al núcleo, donde se acumula (Khokhlatchev y col., Cell 1998, 93, 605 – 615) . En el núcleo, la ERK está implicada en varias funciones celulares importantes incluyendo, pero sin limitación, transporte nuclear, transducción de señal, reparación de ADN, ensamblaje y translocación de nucleosoma, y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn y col., Molecular Cell 2000, 6, 1343 – 1354) . Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2, lo que da como resultado proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis y col., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49

– 139) .

Ha habido pruebas fehacientes de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de proteína cinasas implicadas en la ruta de MAP cinasa conducen a una proliferación celular incontrolada y, eventualmente, a la formación de tumor en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unida a GTP activada, dando de nuevo como resultado la activación de la ruta de MAP cinasa. Las formas mutadas oncogénicas de Ras se encuentran en un 50 % de los cánceres de colon y > 90 % de los pancreáticos, así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl y col., Science 1993, 260, 1834 – 1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más de un 60 % de los melanomas malignos (Davies, H. y col., Nature 2002, 417, 949 – 954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP cinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras tumorales primarias y líneas celulares han mostrado también la activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de MAP cinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. y col., Oncogene 1999, 18, 813 – 822) .

La MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en la ruta de la cascada de MAP cinasa. La MEK, posterior a Ras y Raf, es altamente específica de la fosforilación de MAP cinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP cinasas ERK1 y 2. Se ha mostrado en varios estudios que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial. Por ejemplo, se ha mostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratón atímico (Sebolt-Leopold y col., Nature-Medicine 1999, 5 (7) , 810 – 816) ; Trachet y col., “AACR”, 6 – 10 de abril de 2002, póster nº 5426; Tecle, H. “IBC 2nd International Conference of Protein Kinases”, 9 – 10 de sep. de 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390, publicado el 25 de enero de 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella y col., J. Clin. Invest. 2001, 108 (6) , 851 – 859) .

Se han discutido también varios inhibidores de MEK de molécula pequeña, por ejemplo, en los documentos WO 02/06213, WO 03/077855 y WO 03/077914. El documento US 2005/153942 da a conocer inhibidores de MEK que están basados en pirazolopiridinas sustituidas con grupos N-alcoxicarboxamida y grupos fenilamina adyacentes. El documento US 2005/049276 describe adicionalmente inhibidores de MEK basados en imidazopiridinas sustituidas con grupos N-hidroxialquilcarboxamida y fenilamina adyacentes. Sigue existiendo la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar una variedad de estados patológicos proliferativos, tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en general a azaindolizinas de fórmula I-a (y/o solvatos, hidratos y/o sales de las mismas) con actividad anticancerosa y/o antiinflamatoria, y más específicamente con actividad inhibidora de MEK cinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios están caracterizados por la modulación de la función de MEK cinasa, por ejemplo, mediante mutaciones o sobreexpresión de proteínas. En consecuencia, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales

en la que: ZA es CRA; RA es H, CF3, halógeno, alquilo C1-C6 o CN;

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, halógeno, CN, CF3, - (CR19R20) nNR16R17, -OR16, -SR16 o -C ( = O) NR16R17; W es

R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona de R7 y-OR7; cuando X1 es R7, X1 (concretamente R7) se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo saturado o insaturado de 4 – 7 miembros que tiene 0 – 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nC ( =

Y’) OR16, - (CR19R20) nC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C ( = Y’) R17, - (CR19R20) nNR16C ( = Y’) OR17, - (CR19R20) nNR18C ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP ( = Y’) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nSC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nSC ( =

Y’) NR16R17 y R16; cada R7 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; X4 es

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) 3, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 o - (CR19R20) n-SR16;

R6’

es H, halógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) 3, - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

p es 0, 1, 2 o 3; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6’, R7 y RA está independientemente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1-C6l) 3, - (CR19R20) nC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nC ( =

Y’) OR16, - (CR19R20) nC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula I-a:

y sales del mismo, en la que:

ZA es CRA;

RA es H, CF3, halógeno, alquilo C1-C6 o CN;

cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, halógeno, CN, CF3, - (CR19R20) nNR16R17, -OR16, 10 SR16 o -C ( = O) NR16R17;

W es

R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C12;

X1 se selecciona de R7 y-OR7; cuando X1 es R7, X1 (concretamente R7) se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo saturado o insaturado de 4 – 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C ( =

Y’) R17, - (CR19R20) nNR16C ( = Y’) OR17, - (CR19R20) nNR18C ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP ( = Y’) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nSC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nSC ( = Y’) NR16R17 yR16;

cada R7 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C7-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; X4 es

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 o - (CR19R20) n-SR16;

R6’

es H, halógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo; p es 0, 1, 2 o 3;

cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6’, R7 y RA está independientemente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1-C6l) 3, - (CR19R20) nC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C ( =

Y’) R17, - (CR19R20) nNR16C ( = Y’) OR17, - (CR19R20) nNR18C ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nOC ( = Y’) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP ( = Y’) (OR16) (OR17) , - (CR19) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC ( = Y’) R16, - (CR19R20) nSC ( = Y’) OR16, - (CR19R20) nSC ( = Y’) NR16R17 y R16; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquil C1C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquil C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;

o R16 y R17, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquil C1-C6) C (O) O-alquilo C1-C6;

R19

y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, - (CH2) n-arilo; - (CH2) n-carbociclilo, - (CH2) nheterociclilo, y - (CH2) n-heteroarilo; cada Y’ es independientemente O, NR21 o S; y R21 es H o alquilo C1-C12.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RA es H, F o Cl.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es H, Cl, Br, F, CN, CF3, CHF2, metilo, etilo -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -OH u -OCH3.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es H, Cl, Br, F, CN, CF3, CHF2, metilo, etilo, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -OH u -OCH3.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R3 es H, Cl, Br, F, CN, CF3, CHF2, metilo, etilo, -NH2, -NH (CH3) , -N (CH3) 2, -OH u –OCH3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R4 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R5 es H o metilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que X1 se selecciona de:

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R5 es H, RA es H y X1 se selecciona de:

10. El compuesto de la reivindicación 8 o 9, en el que X4 se selecciona de:

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de: (2-hidroxietoxi) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; (piperidin-4-iloxi) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanilfenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; (2-hidroxietoxi) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanilfenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; y, ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) amida del ácido 5-cloro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) pirrolo[1, 2-c]pirimidin-6-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 11, y un portador farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico adicional.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio adicional.

15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 13, para uso en la inhibición del crecimiento celular anormal o en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 14 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

17. La composición de la reivindicación 12, para uso en combinación con un agente quimioterapéutico adicional en el tratamiento de crecimiento celular anormal o un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, en la que dicho agente quimioterapéutico adicional se administra secuencial o consecutivamente.

18. La composición de la reivindicación 12, para uso en combinación con un agente antiinflamatorio en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, en la que dicho agente antiinflamatorio adicional se administra secuencial o consecutivamente.

19. Uso de una composición de la reivindicación 12 o 13 en la fabricación de un medicamento para la 10 inhibición del crecimiento celular anormal o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

20. Uso de una composición según la reivindicación 12 o 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.