Un compuesto que responde a la fórmula I **Fórmula**

en la cual X representa un grupo ≥

N-OH,

R representa un grupo elegido entre

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono,

B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono,

C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono,

D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono,

E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono,

F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para su utilización en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, es decir, como medicamento.

Aplicación como medicamentos de los derivados de colest-4-en-3-ona, composiciones farmaceuticas que los contienen y nuevos derivados.

La presente invención se refiere a la aplicación como medicamentos de los derivados de colest-4-en-3-ona, en particular, como neuroprotectores por ejemplo en las patologias y los traumatismos vinculados a la degeneración o a la muerte de las motoneuronas, a las composiciones farmaceuticas que les contienen, a nuevos derivados y su procedimiento de preparación.

Los procesos neurodegenerativos se caracterizan por la disfunción y la muerte de las neuronas que implica la perdida de las funciones neurológicas mediadas por el cerebro (sistema nervioso central, SNC) , la medula espinal y el sistema nervioso periferico (SNP) . Pueden resultar, entre otras cosas, de situaciones patológicas agrupadas bajo el termino de enfermedades o afecciones neurodegenerativos, de traumatismo, o de exposición a toxinas.

Las patologias mas importantes que se caracterizan por un proceso degenerativo son:

- enfermedades crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporadicas, en particular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, las amiotrofias espinales, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la esclerosis multiple, la adrenoleucodistrofia, la epilepsia, las demencias, la esquizofrenia y los sindromes neurológicos asociados al SIDA;

- las lesiones neuronales vinculadas al envejecimiento;

- las neuropatias perifericas hereditarias o lesionales, tales como las enfermedades de Fabr y , de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, las leucodistrofias, las neuropatias diabeticas y aquellas inducidas por los tratamientos anti-cancerigenos;

- los traumatismos del cerebro, de los nervios perifericos o de la medula espinal;

- las isquemias del cerebro o de la medula espinal a raiz de un accidente cerebro-vascular, o inducidas por una falta de riego sanguineo;

- las degeneraciones, hereditarias, lesionales o vinculadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión, tal como las degeneraciones maculares, las retinitas pigmentarias, o las degeneraciones del nervio óptico inducidas por los glaucomas;

- las degeneraciones, hereditarias, traumaticas o vinculadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la audición que implica una disminución o una perdida de la audición.

Una parte de las vias de senalización afectadas en estas patologias son comunes a un gran numero de enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer es la demencia mas frecuente. Evidencia una atrofia del cerebro, una perdida neuronal predominante en el asta de Ammon y afecta tambien a las neuronas colinergicas. Otras patologias, tal como las atrofias lobares (enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeld-Jakob) , la demencia con cuerpo de Lewy, las demencias vasculares, la enfermedad de Parkinson se asocian a una muerte neuronal importante en el origen de los sintomas de estas demencias.

No existe actualmente un tratamiento eficaz para frenar las degeneraciones neuronales. Una aproximación terapeutica para proteger las neuronas de la muerte es la aportación de proteinas neurotróficas.

Estas proteinas, tales como BDNF (brain-derived neurotrophic factor) , CNTF (ciliar y neurotrophic factor) , NGF (nerve growth factor) , GDNF (glia-derived neurotrophic factor) se sintetizan durante el desarrollo embrionario o despues de una lesión en el adulto. Estos factores de crecimiento favorecen la supervivencia, la maduración y la diferenciación de las celulas neuronales. Ademas, inhiben los mecanismos apoptóticos, activan multiples vias de supervivencia y protegen un gran numero de poblaciones neuronales. Su utilización se propone en la mayoria de las degeneraciones neuronales.

Compuestos que activarian la expresión de factores neurotróficos o que imitaria la acción de estos factores tienen un potencial terapeutico para el tratamiento de los sindromes neurodegenerativos.

En particular, la aportación de moleculas neurotróficas para el tratamiento de las degeneraciones neuronales contempla tres objetivos:

- compensar una carencia potencial en factores neurotróficos vinculada a un defecto de aportación por las dianas perifericas o centrales de las neuronas y/o un desorden del transporte retrógrado de estos factores;

- intervenir de manera no especifica sobre las vias bioquimicas implicadas en la cascada degenerativa;

- favorecer los fenómenos compensadores naturales de crecimiento dendritico y de arborización de las

terminaciones nerviosas.

Estos compuestos presentarian por lo tanto un efecto beneficioso en un gran numero de patologias en particular en las patologias que se refieren a los sistemas nerviosos perifericos y centrales.

Por otra parte, en el marco indicado mas arriba, las motoneuronas son neuronas, en particular, presentes en la medula espinal y en el tronco cerebral. Su degeneración o su muerte puede conducir a una debilidad progresiva de los musculos de los miembros, luego a una atrofia y eventualmente a una espasticidad (es decir, una contracción permanente) del musculo.

Las patologias mas importantes que resultan de la degeneración y de la muerte de las motoneuronas espinales y/o bulbares son la esclerosis lateral amiotrófica, tambien conocida bajo el nombre de enfermedad de Charcot o tambien enfermedad de Lou Gehrig, y las amiotrofias espinales infantiles, tambien conocidas bajo los nombres de enfermedad de Werdnig-Hoffmann o enfermedad de Kugelberg-Welander.

Ademas se observa una degeneración de las motoneuronas en los casos de traumatismos con aplastamiento y/o sección de la medula espinal o de los nervios motrices perifericos.

Mas generalmente, se habla de amiotrofias espinales para las enfermedades donde se implica la degeneración o la muerte de las motoneuronas de la medula espinal.

La esclerosis lateral amiotrófica (SLA o ALS para Amyotrophic Lateral Sclerosis) es una enfermedad neurodegenerativa asociada a distintos tipos de inclusiones tales como los cuerpos de Lewy y caracterizada por una degeneración de las motoneuronas espinales y corticales cuyo desenlace fatal a veces se asocia a una demencia frontal. Durante el desarrollo de la ALS, los fenómenos degenerativos se producen no sólo en el cerebro sino tambien en la medula espinal y en consecuencia en el musculo, por defecto de inervación.

Se buscan siempre compuestos activos para luchar contra las afecciones mencionadas mas arriba.

La solicitud de patente europea nO 0442350 describe la utilización de estigmasta-4-en-3-ona o estigmasta-4-22-dien3-ona para el tratamiento de los tumores.

HORITA, KIYOSHI et al ("Anti-arrhythmia constituent in Herba Leonuri" NATURAL MEDICINES, 56 (5) , 212-214, 2002) , describe la actividad antiarritmica de la estigmasta-4-en-3-ona (beta-sitosterona) y la utilización medica de los extractos de Herba lenuri que lo contiene.

YANG, Y. et al ("Anti-emetic principles of Pogostemon cablin" PHYTOMEDICINE, 6 (2) , 89-93, 1999) describe el efecto antiemetico de la estigmasta-4-en-3-ona y la utilización de hierbas medicas chinas que la contienen.

KOLAK, UFUK et al ("Cardioactive diterpenoids from the roots of Salvia amplexicaulis" PLANTA MEDICA, 67 (8) , 761763, 2001) describe el efecto vasodepresivo de la estigmasta-4-en-3-ona y la utilización medica de las raices de Salvia amplexicaulis que la contiene.

SUZUKI K et al ("The cholesterol metabolite cholest-4-en-3-one and its 3-oxo derivates suppress body weight gain, body fat accumulation and suerum lipid concentration en mice" BIOORGANIC y MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 8 (16) , 2133-2138, 1998) describe el efecto anti-obesidad de los derivados del colesten-3-ona que responden a la fórmula I) .

KANEKO, EMI et al ("Induction of Intestinal ATP-binding Cassette Transporters by a Phytosterol-derived Liver X Receptor Agonist" JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 278 (38) , 36091-36098, 2003) describe el efecto agonista de los receptores LXRs de ergosta-1, 4, 6, 22-tetra-en-3-ona y su posible utilización terapeutica para la modulación del metabolismo del colesterol.

LIN, WEI-YU... [Seguir leyendo]

REIVINDICaCIONES

1. Un compuesto que responde a la fórmula I

en la cual X representa un grupo = N-OH, R representa un grupo elegido entre

A representa un atomo de hidr6geno o junto con B un enlace carbono-carbono, B representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono,

C representa un atomo de hidr6geno o junto con D un enlace carbono-carbono, D representa un atomo de hidr6geno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un atomo de hidr6geno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un atomo de hidr6geno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o una de sus sales de adición con los acidos farmaceuticamente aceptables,

para su utilización en un metodo de tratamiento terapeutico del cuerpo humano o animal, es decir, como medicamento.

2. Un compuesto segun la reivindicación 1 para su utilización segun la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula I, A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D, representan un atomo de hidr6geno, E, F representan un atomo de hidr6geno o juntos un enlace carbono-carbono y R tiene el mismo significado que R1, es

decir, la oxima de colest-4-en-3-ona o la oxima de 1, 4-colestadien-3-ona, o una de sus sales de adición con los acidos farmaceuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

3. Un compuesto segun la reivindicación 1, para su utilización segun la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula I, A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D representan un atomo de hidr6geno, E, F representan un atomo de hidr6geno y R tiene el mismo significado que R2 o R3 o R4, o una de sus sales de adición

con los acidos farmaceuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

4. Un compuesto segun la reivindicación 1, para su utilización segun la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula I, A representa junto con B un enlace doble, C representa junto con D un enlace carbono-carbono, E, F representan un atomo de hidr6geno y R tiene el mismo significado que R1 o R6, o una de sus sales de adición con los acidos farmaceuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

5. Un compuesto segun la reivindicación 1, para su utilización segun la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula I A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C representa junto con D un enlace carbonocarbono, E representa junto con F un enlace carbono-carbono y R tiene el mismo significado que R1, o una de sus sales de adición con los acidos farmaceuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

6. Un compuesto segun la reivindicación 1, para su utilización segun la reivindicación 1, caracterizado porque en la

fórmula I E representa junto con F un enlace carbono-carbono, C, D, A, B, representan un atomo de hidr6geno y R tiene el mismo significado que R1, o una de sus sales de adición con los acidos farmaceuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

7. Utilización de un compuesto de fórmula I

en que X representa un grupo = N-OH o un atomo de oxigeno, y R representa un grupo elegido entre

A representa un atomo de hidr6geno o junto con B un enlace carbono-carbono, B representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un atomo de hidr6geno o junto con D un enlace carbono-carbono,

D representa un atomo de hidr6geno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un atomo de hidr6geno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un atomo de hidr6geno o junto con E un enlace carbono-carbono, o una de sus sales de adición con

los acidos farmaceuticamente aceptables, para la obtención de un medicamento destinado a ser utilizado como neuroprotector. 2.

8. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

9. Utilización, segun la reivindicación 7 u 8 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa elegida entre la enfermedad de Huntington, enfermedades crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporadicas, las lesiones neuronales vinculadas al envejecimiento, las neuropatias perifericas hereditarias o lesionales, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, las neuropatias diabeticas

o inducidas por los tratamientos anticancerigenos, los traumatismos del cerebro, de los nervios perifericos o de la medula espinal, las isquemias del cerebro o de la medula espinal, las degeneraciones hereditarias, lesionales o vinculadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión o las degeneraciones del nervio óptico, las degeneraciones hereditarias, traumaticas o vinculadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la audición, las atrofias lobares y las demencias vasculares, las enfermedades y traumatismos vinculados a la degeneración de las motoneuronas, las amiotrofias espinales, la esclerosis en placas y los traumatismos de la medula espinal o de los nervios motrices perifericos.

10. Utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa elegida entre las patologias o traumatismos vinculados a la degeneración o a la muerte de las neuronas, en mamiferos alcanzados de tales patologias o traumatismos.

11. Utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de las amiotrofias espinales infantiles.

12. Utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de las esclerosis laterales amiotróficas.

13. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de la sensibilidad dolorosa o de los dolores neuropaticos crónicos.

14. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de las lesiones traumaticas del sistema nervioso.

15. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento de las epilepsias sensibles a los esteroides, los desordenes del sueno o la intoxicación alcoh6lica.

16. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento del aprendizaje cognoscitivo o los desordenes de la memoria.

17. Utilización, segun la reivindicación 7 caracterizada porque el medicamento neuroprotector esta destinado al tratamiento del ansiedad o de la depresión.

18. Utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17caracterizada porque el compuesto de fórmula I segun la reivindicación 1 es la oxima de colest-4-en-3-ona.

19. Un compuesto que responde a la fórmula I

en la cual X representa un radical =N-OH y -A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D representan un atomo de hidr6geno, E representa junto con F un enlace carbono-carbono y R tiene el mismo significado que R1, o -A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C, D representan un atomo de hidr6geno, E, F representan un atomo de hidr6geno y R tiene el mismo significado que R2 o R4, o -A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C representa junto con D un enlace carbonocarbono, E, F representan un atomo de hidr6geno y R tiene el mismo significado que R6, o -A representa junto con B un enlace carbono-carbono, C representa junto con D un enlace carbonocarbono, E representa junto con F un enlace carbono-carbono y R tiene el mismo significado que R1, asi como sus sales de adición con los acidos minerales u organicos.

20. Una composición farmaceutica caracterizada porque contiene como principio activo uno al menos de los medicamentos tales como se definen en la reivindicación 1, asi como un excipiente farmaceuticamente aceptable.

21. Una composición farmaceutica caracterizada porque contiene como principio activo uno al menos de los medicamentos tales como se definen en la reivindicación 2 asi como un excipiente farmaceuticamente aceptable.

22. Una composición farmaceutica caracterizada porque contiene como principio activo uno al menos de los medicamentos tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, asi como un excipiente farmaceuticamente aceptable.

23. Una composición farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizada porque el excipiente farmaceuticamente aceptable es al menos un aceite vegetal o animal.