NUEVOS DERIVADOS DE LA OXIMA DE LA COLEST-4-EN-3-ONA, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LA COMPRENDEN Y PROCESO DE PREPARACION.

Un compuesto que responde a la fórmula:**(Ver fórmula)** en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo =N-OH,

y R representa un grupo escogido entre **(Ver fórmula)** o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento

Nuevos derivados de la oxima de la colest-4-en-3-ona, composiciones farmacéuticas que la comprenden y proceso de preparación.

La presente invención se refiere a la aplicación en calidad de medicamentos, de derivados de la oxima de la colest-4-en-3-ona, en especial como medicamentos citoprotectores, en particular como medicamentos neuroprotectores o cardioprotectores. Dichos medicamentos están adaptados en particular a las patologías y a los traumatismos asociados a la degeneración o a la muerte celular, en particular las de las neuronas motoras y/o de las células cardiacas. La invención se refiere, igualmente, a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a nuevos derivados y a su procedimiento de preparación.

Los procesos degenerativos celulares están caracterizados por la disfunción de las células que llevan consigo con frecuencia actividades celulares indeseables y la muerte celular.

Las células han desarrollado mecanismos de adaptación en respuesta al esfuerzo, que alargan sus períodos de vida o que retardan o impiden la muerte celular (mecanismos citoprotectores).

Sin embargo, estos mecanismos citoprotectores son frecuentemente insuficientes, inadecuados o inducidos demasiado tarde para ser eficaces y las células mueren. Por consiguiente, se considera interesante disponer de nuevos medicamentos, citoprotectores, que favorezcan la citoprotección. Este es uno de los objetos de la presente invención.

Entre los mecanismos principales de la muerte celular se distinguen, esencialmente, la necrosis, la apoptosis y la necroptosis.

La necrosis es una muerte celular denominada "accidental" que ocurre en el momento de un daño tisular. La membrana plasmática de la célula es la más afectada, lo que ocasiona una modificación de la homeostasia de la célula. Las células se llenan de agua hasta el punto de que esto ocasiona la lísis de su membrana plasmática. Esta lísis celular conduce al lanzamiento al medio ambiente del contenido citoplasmático. La necrosis es el origen del proceso inflamatorio.

La necrosis puede afectar a un conjunto de células o a un tejido, mientras que las otras partes en su vecindad permanecen vivas. La transformación que resulta es una muerte de las células o de los tejidos.

Por otra parte, la necrosis está definida por modificaciones morfológicas que sobrevienen cuando una célula llega al final de la vida como consecuencia de acontecimientos tales como un traumatismos importante, una detención o una disminución de la circulación sanguínea al nivel de un órgano, la hipertermia (elevación importante de la temperatura), una intoxicación por un producto químico, un choque físico, etc.

Una de las necrosis más conocidas es la del miocardio como consecuencia de un infarto (detención del aporte circulatorio al nivel del músculo cardiaco) debido a una obliteración (obstrucción) de una arteria coronaria.

La apoptosis forma parte integrante de la fisiología normal de un organismo. Es una forma fisiológica de la muerta celular altamente regulada, y es necesaria para la supervivencia de los organismos pluricelulares. La apoptosis es un proceso que desempeña un papel primordial en el curso de la embriogénesis.

Las células en apoptosis o apoptóticas se aíslan de las otras células. La apoptosis implica, habitualmente, a células individuales de un tejido y no provoca inflamación. Uno de los puntos morfológicos característicos de la apoptosis es la importante condensación a la vez del núcleo y del citoplasma, lo que induce una disminución significativa del volumen celular. El núcleo se fragmenta a continuación y cada uno de los fragmentos se rodea de una envoltura doble. Seguidamente son liberados cuerpos apoptóticos (elementos citoplasmáticos y nucleares) que son absorbidos por fagocitosis por las células vecinas.

La apoptosis puede ser inducida de diferentes modos. Por ejemplo, una radiación, la presencia de un compuesto químico o de una hormona son estímulos susceptibles de inducir una cascada de acontecimientos apoptóticos en la célula. Señales intracelulares tales como una mitosis incompleta o un daño del ADN pueden inducir, asimismo, la apoptosis.

La apoptosis interviene también después de la acción de un genotóxico o durante el curso de una enfermedad. Determinadas patologías están caracterizadas por una apoptosis anómala, que lleva consigo la pérdida de ciertas poblaciones celulares, tales como, por ejemplo, la hepatotoxicidad, las retinopatías o la cardiotoxicidad.

Por consiguiente, se diferencian la apoptosis fisiológica y la apoptosis patológica. La invención está dirigida esencialmente hacia la apoptosis patológica.

Existen otros mecanismos de muerte celular, tales como, por ejemplo, la necroptosis, que presenta características de la necrosis y de la apoptosis. Una célula que muere por necroptosis presenta características similares a las de una célula que muere por necrosis, pero las etapas bioquímicas de este mecanismo se asemejan más a las de la apoptosis. Este mecanismo de muerte celular interviene, por ejemplo, en la isquemia.

Por tanto, uno de los objetos de la presente invención es disponer de nuevos medicamentos que pudieran permitir prevenir y/o tratar la necrosis y/o la apoptosis patológica y/o la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptóticos y/o antinecroptóticos).

Los procesos degenerativos celulares pueden resultar, entre otros casos, de situaciones patológicas reagrupadas bajo la expresión de enfermedades o afecciones degenerativas, traumatismos o exposición a factores diversos.

Estos traumatismos y estos factores pueden incluir, por ejemplo, la exposición a radiaciones (UV, gamma), la hipoxia o privación de oxígeno, la privación de alimentos, la privación de factores de crecimiento, venenos, toxinas celulares, pérdidas, toxinas medioambientales, radicales libres, oxígenos reactivos o incluso ciertos acontecimientos y/o procedimientos médicos tales como, por ejemplo, los traumatismos quirúrgicos con inclusión de los trasplantes. Igualmente, se pueden citar agentes químicos o biológicos utilizados como agentes terapéuticos en el contexto de tratamientos médicos tales como, por ejemplo, agentes citostáticos o agentes antiinflamatorios. Entre las situaciones patológicas caracterizadas por los procesos degenerativos más importantes, se encuentran:

1. Un compuesto que responde a la fórmula:

en la que

X representa un átomo de oxígeno o un grupo =N-OH, y

R representa un grupo escogido entre

o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque está escogido entre la 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, la 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, la 3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la 24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona. la colest-4-en-3,6-dioxima, la colest-4,24-dien-3,6-dioxima, la 24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima, la colest-4,22-dien-3,6-dioxima, la 24-etil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima, la 24-metil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima, o uno de sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque está escogido entre la 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, la 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la 24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, o uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está escogido entre la 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona o la 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, particularmente la 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona, o uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

5. La utilización de un compuesto de fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento citoprotector, preferiblemente cardioprotector y/o neuroprotector.

6. La utilización de un compuesto de la fórmula I anterior, para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la necrosis y/o de la apoptosis patológica y/o de la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptóticos y/o antinecroptóticos).

7. La utilización de un compuesto de fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las patologías o traumatismos asociados a la degeneración o a la muerte de las células, en particular de las células cardiacas y/o de las neuronas, tanto si son naturales como accidentales.

8. La utilización de un compuesto de fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de afecciones tales como:

sqbullet las enfermedades de los huesos, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago;

sqbullet las enfermedades musculares tales como la distrofia muscular;

sqbullet las enfermedades de la piel;

sqbullet las enfermedades cardiovasculares;

sqbullet las enfermedades circulatorias;

sqbullet las enfermedades hematológicas y vasculares;

sqbullet las enfermedades del pulmón con inclusión de las enfermedades crónicas obstructivas de los pulmones,

sqbullet las enfermedades del tracto gastro-intestinal;

sqbullet las enfermedades del hígado;

sqbullet las enfermedades del páncreas;

sqbullet las enfermedades metabólicas;

sqbullet las enfermedades de los riñones;

sqbullet las infecciones virales y bacterianas;

sqbullet las intoxicaciones graves;

sqbullet las afecciones degenerativas asociadas al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA);

sqbullet los trastornos asociados al envejecimiento;

sqbullet las enfermedades inflamatorias;

sqbullet las enfermedades autoinmunitarias;

sqbullet los trastornos dentales;

sqbullet las enfermedades o los trastornos oftálmicos;

sqbullet los trastornos de las vías auditivas;

sqbullet las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales)

9. La utilización de un compuesto de fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

10. La utilización según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa escogida entre la enfermedad de Huntington, las enfermedades crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporádicas, las lesiones neuronales asociadas el envejecimiento, las neuropatías periféricas, hereditarias o producidas por lesiones, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, las neuropatías diabéticas o inducidas por los tratamientos anticancerosos, las epilepsias, los traumatismos del cerebro, de los nervios periféricos o de la médula espinal, las isquemias del cerebro o de la médula espinal, las degeneraciones hereditarias, producidas por lesiones o asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión o las degeneraciones del nervio óptico, las degeneraciones hereditarias, traumáticas o asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído, las atrofias lobares y las demencias vasculares, las enfermedades y traumatismos asociados a la degeneración de las neuronas motoras, las amiotrofias espinales, en particular infantiles, la esclerosis en placas, las esclerosis laterales amiotróficas y los traumatismos de la médula espinal o de los nervios motores periféricos.

11. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de las amiotrofias espinales, en particular infantiles, o de las esclerosis laterales amiotróficas.

12. Un compuesto que responde a la fórmula I

en la que

X representa un átomo de oxígeno o un grupo =N-OH y

R representa un grupo escogido entre

así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, escogido entre la 3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona. la 3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la 24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la 24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona, la colest-4,24-dien-3,6-dioxima, la 24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima, la colest-4,22-dien-3,6-dioxima, la 24-etil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima y la 24-metil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima.

14. Un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 12 ó 13, así como de sus ésteres y/o de sus sales, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que:

R representa un grupo escogido entre

con un haluro de hidroxilamina.

15. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene en calidad de principio activo, al menos un compuesto de fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como un excipiente farmacéuticamente aceptable.