Nuevos derivados de 3,5-seco-4-nor-colestano y sus usos.

Compuesto de fórmula I

en la que

X significa, junto con Y,

una función ceto, o X significa un grupo hidroxilo e Y es un átomo de hidrógeno, o X e Y significan conjuntamente un grupo oxima (≥NOH) o un grupo metiloxima (≥NOMe),

B significa un grupo hidroxilo, y C y D significan un átomo de hidrógeno, o C y D significan restos alquilo li

neales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, o C significa un átomo de hidrógeno, y D es un resto al

quilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,

o B significa, junto con C, una función ceto, y D es un grupo metilo, hidroxilo o metilamina,

o B y C significan un átomo de hidrógeno, y D es un grupo metilamina,

o B y C significan conjuntamente un grupo oxima, y D es un resto metilo, y R significa un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono,

o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dicho ésteres, para su uso como medicamento.

Nuevos derivados de 3, 5-seco-4-nor-colestano y sus usos

La presente invención se refiere a la aplicación como medicamentos de derivados de 3, 5-seco-4-nor-colestano, especialmente como neuroprotectores, por ejemplo en las patologías y los traumatismos relacionados con la degeneración o muerte de las neuronas motoras, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a nuevos derivados y a procedimientos para su preparación.

Los procesos neurodegenerativos se distinguen por la disfunción y muerte de neuronas, lo que implica la pérdida de las funciones neurológicas controladas por el cerebro (sistema nervioso central, SNC) , la médula espinal y el sistema nervioso periférico (SNP) . Dichos procesos pueden ser el resultado, entre otras, de situaciones patológicas que se agrupan bajo la denominación de enfermedades o afecciones neurodegenerativas, de traumatismos o de la exposición a toxinas.

Las patologías más importantes que se distinguen por un proceso degenerativo son:

enfermedades neurodegenerativas crónicas, hereditarias o esporádicas, en especial la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, las amiotrofias espinales, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la esclerosis en placas, la adrenoleucodistrofia, la epilepsia, las demencias, la esquizofrenia y los síndromes neurológicos asociados al SIDA;

lesiones neuronales relacionadas con el envejecimiento;

neuropatías periféricas hereditarias o lesionales tales como las enfermedades de Fabr y , Charcot-Marie-Tooth, Krabbe, las leucodistrofias, las neuropatías diabéticas y las provocadas por los tratamientos anticancerosos;

traumatismos cerebrales, de los nervios periféricos o de la médula espinal;

isquemias del cerebro o de la médula espinal como consecuencia de un accidente cerebrovascular, o provocadas por un déficit de riego sanguíneo;

degeneraciones hereditarias, lesionales o relacionadas con el envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión tales como la degeneración macular, las retinitis pigmentarias o la degeneración del nervio óptico inducida por glaucomas;

degeneraciones hereditarias, lesionales o relacionadas con el envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído, que implican la disminución o pérdida de la audición.

Una parte de las vías de señalización afectadas en estas patologías es común a un gran número de enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer es la demencia más frecuente. Determina la aparición de una atrofia del cerebro, una pérdida neuronal predominante en el hipocampo y afecta también a las neuronas colinérgicas. Otras patologías tales como las atrofias lobares (enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) , la demencia con cuerpos de Lewy, las demencias vasculares o la enfermedad de Parkinson, se asocian con una muerte neuronal importante como el origen de los síntomas de estas demencias.

En la actualidad, no existe ningún tratamiento eficaz para frenar las degeneraciones neuronales. Un abordaje terapéutico para proteger las neuronas contra la muerte consiste en el aporte de proteínas neurotróficas.

Estas proteínas, tales como BDNF (brain-derived neurotrophic factor / factor neurotrófico derivado del cerebro) , CNTF (ciliar y neurotrophic factor / factor neurotrófico ciliar) , NGF (nerve growth factor / factor de crecimiento nervioso) , GDNF (glia-derived neurotrophic factor / factor neurotrófico derivado de la glía) , se sintetizan en el transcurso del desarrollo embrionario o tras una lesión en el adulto. Estos factores de crecimiento favorecen la supervivencia, la maduración y la diferenciación de células neuronales. Adicionalmente, inhiben los mecanismos apoptóticos, activan las múltiples vías de supervivencia y protegen un elevado número de poblaciones neuronales. Su utilización se propone en la mayoría de las degeneraciones neuronales.

Los compuestos capaces de activar la expresión de factores neurotróficos o de simular la acción de tales factores muestran un potencial terapéutico para el tratamiento de los síndromes neurodegenerativos.

De manera particular, la administración de moléculas neurotróficas para el tratamiento de la degeneración neuronal tiene tres objetivos:

compensar una carencia potencial de factores neurotróficos, relacionada con un déficit de suministro por parte de las dianas periféricas o centrales de las neuronas, y/o un problema de transporte retrógrado de tales factores;

intervenir de forma inespecífica sobre las vías bioquímicas implicadas en la cascada degenerativa; favorecer los fenómenos de compensación naturales de crecimiento dendrítico y de arborización de las terminaciones nerviosas.

Por lo tanto, estos compuestos exhibirían un efecto beneficioso en un elevado número de patologías, especialmente en aquellas que afectan a los sistemas nerviosos periférico y central.

Por otra parte, en el marco anterior, las neuronas motoras son neuronas presentes especialmente en la médula espinal y en el tronco encefálico. Su degeneración o muerte puede conducir a una progresiva debilidad de los músculos de los miembros y, más adelante, a una atrofia y, eventualmente, a una espasticidad (es decir, una contracción permanente) del músculo.

Las patologías más importantes que son consecuencia de la degeneración y muerte de las neuronas motoras y/o

bulbares son la esclerosis lateral amiotrófica, conocida también como enfermedad de Charcot o también enfermedad de Lou Gehrig, y las amiotrofias espinales infantiles, conocidas también por los nombres de enfermedad de Werdnig-Hoffmann o enfermedad de Kugelberg-Welander.

Adicionalmente, se observa una degeneración de las neuronas motoras en casos de traumatismos con aplastamiento y/o sección de la médula espinal o de los nervios motores periféricos.

De manera más general, se habla de amiotrofias espinales en las enfermedades en las que intervienen la degeneración o la muerte de las neuronas motoras de la médula espinal.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA o ALS, por Amyotrophic Lateral Sclerosis) es una enfermedad neurodegenerativa asociada a diferentes tipos de inclusiones tales como cuerpos de Lewy, y se distingue por una degeneración de las neuronas motoras espinales y corticales, cuyo desenlace fatal se asocia en ocasiones a una demencia frontal.

En el transcurso del desarrollo de la ELA, los fenómenos degenerativos no solo se producen en el cerebro, sino también en la médula espinal y, por consiguiente, en el músculo, por falta de innervación.

En la técnica anterior se conoce la solicitud internacional WO97/02027, publicada el 23 de enero de 1997, que describe nuevos compuestos de poliamida, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de traumatismos neurológicos tales como los accidentes cerebrovasculares. Esta solicitud internacional se refiere a derivados de

la espermina, de la espermidina y de la putrescina, y derivados de guanidina de los anteriores, que conservan la actividad de la poliamina, pero exhiben menos efectos secundarios indeseables. Los compuestos descritos en esta solicitud internacional presentan estructuras muy diferentes de las de esta invención.

Igualmente, se conoce la solicitud internacional WO 03/007933, publicada el 30 de enero de 2003, que describe compuestos de tipo naftoquinona que pueden ser utilizados para inhibir la agregación de proteínas asociadas a

enfermedades neurodegenerativas. Los compuestos descritos son del tipo vitamina K, que exhiben estructuras muy diferentes de las de la presente invención. Se investiga constantemente en busca de compuestos activos para luchar contra las enfermedades mencionadas anteriormente.

Ahora bien, la demandante ha encontrado que los derivados de 3, 5-seco-4-nor-colestano y, en particular, 3, 5-seco4-nor-colestan-5-ona oxima-3-ol están dotados de destacadas propiedades neuroprotectoras, en particular en lo que

respecta a las neuronas motoras, las neuronas del sistema nervioso central, de los nervios motores y periféricos y, por lo tanto, podrían ser útiles como medicamentos.

Por este motivo, la presente invención tiene por objeto los compuestos de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que

X significa, junto con Y, una función ceto, o X significa un grupo hidroxilo e Y es un átomo de hidrógeno, o X e Y significan conjuntamente un grupo oxima (=NOH) o un grupo metiloxima (=NOMe) ,

B significa un grupo hidroxilo, y C y D significan un átomo de hidrógeno, o C y D significan restos alquilo li

neales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, o C significa un átomo de hidrógeno, y D es un resto al

quilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,

o B significa, junto con C, una función ceto, y D es un grupo metilo, hidroxilo o metilamina,

o B y C significan un átomo de hidrógeno, y D es un grupo metilamina,

o B y C significan conjuntamente un grupo oxima, y D es un resto metilo, y R significa un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono,

o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dicho ésteres, para su uso como medicamento.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que en la fórmula I R significa el resto anterior de colestano

o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que en la fórmula I X significa, junto con Y, una función ceto, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado por que en la fórmula I B significa un resto hidroxilo, y C y D significan un átomo de hidrógeno, o C y D significan 2 restos alquilo lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado por que en la fórmula I B significa, junto con C, una función ceto, y D significa un resto metilo, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que en la fórmula I X e Y significan conjuntamente un grupo oxima, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

3, 5-seco-4-nor-colestan-5-ona-oxima-3-ol,

3, 5-seco-4-nor-colestan-5-ona oxima-3-alcohol metílico,

3, 5-seco-4-nor-colestan-5-ona oxima-3-alcohol dimetílico,

o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus ésteres, o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

8. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o de una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o de uno de sus ésteres, o de una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres, para obtener un medicamento neuroprotector.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado por que el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado por que el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre la enfermedad de Huntington, las enfermedades neurodegenerativas crónicas, hereditarias o esporádicas, las lesiones neuronales relacionadas con el envejecimiento, las neuropatías periféricas hereditarias o lesionales, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, las neuropatías diabéticas o inducidas por tratamientos anticancerosos, los traumatismos del cerebro, de los nervios periféricos o de la médula espinal, las isquemias del cerebro o de la médula espinal, las degeneraciones hereditarias, lesionales o relacionadas con el envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión, o las degeneraciones del nervio óptico, las degeneraciones hereditarias, traumáticas o relacionadas con el envejecimiento de las neuronas sensoriales de la audición, las atrofias lobares y las demencias vasculares, las enfermedades y traumatismos relacionados con las degeneraciones de las neuronas motoras y, más particularmente, las amiotrofias espinales, sobre todo infantiles, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, y los traumatismos de la médula espinal o de los nervios motores periféricos.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado por que el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre las patologías o traumatismos relacionados con la degeneración o la muerte de neuronas, en mamíferos afectados por tales patologías o traumatismos.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado por que el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de las amiotrofias espinales infantiles.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado por que el medicamento neuroprotector está destinado al tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado por que el compuesto de fórmula I es 3, 5-seco-4-nor-colestan-5-ona oxima-3-ol, o de una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o de uno de sus ésteres, o de una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

15. Compuesto de fórmula I

en la que

X e Y significan conjuntamente un grupo oxima, B y C significan un átomo de hidrógeno, y D es un grupo metilamina, X significa, junto con Y, una función ceto, B significa un resto hidroxilo, y C y D significan restos metilo, X e Y significan conjuntamente un grupo oxima, B significa un resto hidroxilo, y C y D significan restos meti

lo,

X e Y significan conjuntamente un grupo oxima, B significa un resto hidroxilo, C significa un átomo de hidrógeno, y D significa un resto metilo,

X e Y significan conjuntamente el grupo metiloxima, B significa un resto hidroxilo, y C y D significan átomos de hidrógeno,

y R significa un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono,

o de una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o de uno de sus ésteres, o de una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres.

16. Composición farmacéutica, caracterizada por que contiene, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como los definidos en la reivindicación 1, así como un excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica, caracterizada por que contiene, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como los definidos en la reivindicación 2, así como un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica, caracterizada por que contiene, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, así como un excipiente farmacéuticamente aceptable.