Nueva composición a base de oxima de colest-4-en-3-ona.

Composición, particularmente composición farmacéutica, caracterizada por que comprende al menos:

+ un compuesto de fórmula I**Fórmula**



en la que X representa un grupo ≥N-OH,

R representa un grupo elegido entre **Fórmula**

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono

B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono,

C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono,

D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono,

E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono,

F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o uno de sus ésteres, y

+ un aceite elegido entre el aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón, o una mezcla de triglicéridos de cadena media (ESTASAN®, MYGLIOL®) o una mezcla de estos diferentes aceites.

Nueva composición a base de oxima de colest-4-en-3-ona La presente solicitud se refiere a una composición, particularmente a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula 1

en la que X representa un grupo =N-OH, R representa un grupo elegido entre

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono, D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o uno de sus ésteres, particularmente de la oxima de colest-4-en-3-ona. Más precisamente, la invención se refiere a una composición, particularmente a una composición farmacéutica, administrable oralmente que contiene un compuesto tal como se describe anteriormente y al menos un aceite elegido entre aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón o una mezcla de triglicéridos de cadena media (como por ejemplo ESTASAN®, MYGLIOL®) , o una mezcla de estos diferentes aceites. De preferencia, se utilizará en aceite de sésamo.

Los compuestos de fórmula I, particularmente la oxima de colest-4-en-3-ona como por ejemplo los descritos en la solicitud internacional WO 2004/082581, son generalmente muy insolubles en medio acuoso. Con tales principios activos, las dificultades aparecen durante la puesta apunto de formulaciones químicamente y físicamente estables.

Ahora bien, estos compuestos son potenciales compuestos citoprotectores y son potencialmente utilizables como medicamento, particularmente como medicamentos utilizables en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Se comprende por tanto que existe una necesidad real de una composición, particularmente de una composición farmacéutica, administrable oralmente que contenga al menos un compuesto de fórmula I, particularmente la oxima de colest-4-en-3-ona, solubilizado o en suspensión, de tal forma que el compuesto sea absorbido a nivel gastrointestinal.

La composición farmacéutica según la invención se ha elaborado en función de los siguientes criterios:

• estabilidad química importante en el tiempo de los compuestos según la invención;

• concentración en activo en disolución/suspensión la más elevada posible;

• disolución aceitosa simple y poco costosa en producción industrial;

• administración posible por una sonda enteral;

• gusto aceptable o mascable por aromas clásicos;

• administración posible a niños o recién nacidos;

• viscosidad controlada que permite el rellenado de formas farmacéuticas orales sólidas.

Por «composición farmacéutica», se entiende en la presente invención, una composición cuyos componentes son farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando se considera una administración oral, los componentes son apropiados o aceptables para una administración oral.

Siendo los compuestos de fórmula I, particularmente la oxima de colest-4-en-3-ona débilmente solubles en agua, la solicitante ha realizado un estudio con el fin de determinar los excipientes que permiten su solubilización o su puesta en suspensión, respetando los criterios listados anteriormente.

La solicitante ha descubierto que los productos descritos en esta solicitud presentan un muy buen comportamiento con el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de soja, el aceite de algodón o una mezcla de triglicéridos de cadena media (ESTASAN®, MYGLIOL® o equivalente) que dan de forma inesperada resultados mucho mejores que en presencia de otros aceites ensayados, hasta el punto de poder preparar una disolución suficientemente concentrada que faculta una preparación farmacéutica que presenta las siguientes ventajas:

• estabilidad química óptima;

• concentración en activo solubilizada elevada;

• disolución aceitosa simple y poco costosa en producción industrial;

• utilización posible para una administración por una sonda enteral;

• gusto aceptable;

• adaptación ideal para una forma pediátrica.

Por otra parte, estas propiedades permiten también la preparación de disoluciones o suspensiones que pueden estar presentes en forma de cápsulas blandas o duras.

La carga por cápsula puede ser importante lo que minimiza el número de cápsulas por ingesta diaria.

Una solubilización y puesta en suspensión óptima del principio activo se han obtenido cuando la composición comprende como principio activo al menos un compuesto de fórmula I, particularmente la oxima de la colest-4-en-3ºna y un aceite elegido entre los aceites siguientes: aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón, mezcla de triglicéridos de cadena media comercial ESTASAN®, MYGLIOL® o equivalente.

Así, en su primer objeto, la invención se refiere a una composición, particularmente una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende al menos:

+ un compuesto de fórmula I

en la que X representa un grupo =N-OH, R representa un grupo elegido entre

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono, D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono,

F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o uno de sus ésteres, y

+ un aceite elegido entre el aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón, o una mezcla de triglicéridos de cadena media (ESTASAN®, MYGLIOL® o equivalente) o una mezcla de estos diferentes aceites.

De forma preferida, el aceite utilizado se elige entre el aceite de sésamo, aceite de oliva o aceite de soja, de 20 preferencia aceite de sésamo.

Preferentemente según la invención, el compuesto de fórmula I se puede elegir entre la oxima de la colest-4-en-3ºna, la oxima de colestan-3-ona, la oxima de colest-1, 4-dien-3-ona, muy preferentemente la oxima de la colest-4-en3-ona,

o uno de sus ésteres.

Estos compuestos se describen en la solicitud internacional publicada el 30 septiembre 2004 con el número WO 2004/082581.

Según la invención, el compuesto puede estar presente en la composición farmacéutica bien en forma disuelta, que se puede utilizar particularmente en sondas enterales o en forma pediátrica, se trata entonces de una disolución, bien en forma de suspensión que comprende el activo solubilizado (concentración saturante) y el activo en forma sólida, que permite minimizar el volumen de la forma farmacéutica para una dosis dada obteniendo así una mejor aceptación por el paciente.

En esta composición, el compuesto está presente ventajosamente en dosis fisiológicamente eficaces o que representan un submúltiplo de la dosis eficaz.

Según la invención, el compuesto puede estar presente en la composición en una cantidad que va de 10 a 200 mg/ml en disolución, preferentemente de 25 a 150 mg/ml) , o en una cantidad que va de 30 a 500 mg/ml en suspensión, preferentemente de 50 a 400 mg/ml.

La composición según la presente invención se puede administrar por vía oral en una forma galénica apropiada tal como una cápsula de gelatina dura o una cápsula blanda o también una disolución bebible o una suspensión bebible de viscosidad más o menos importante.

La composición según la presente invención puede utilizarse en los mamíferos, más precisamente en el ser humano.

Las composiciones utilizadas por vía oral se pueden presentar en forma de cápsulas u otra forma sólida que puede contener una fase lipídica de disolución bebible o de suspensión bebible, o ingerible.

Las cantidades de los diferentes constituyentes de las composiciones según la invención son las clásicamente utilizadas en los campos considerados.

De forma conocida, la composición de la invención puede contener igualmente adyuvantes habituales en los campos considerados, tales como por ejemplo conservantes, antioxidantes, pigmentos y materia colorantes, espesantes, tensioactivos, edulcorantes, agentes que estabilizan las partículas de activos.

Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clásicamente... [Seguir leyendo]

1. Composición, particularmente composición farmacéutica, caracterizada por que comprende al menos:

+ un compuesto de fórmula I

en la que X representa un grupo =N-OH, R representa un grupo elegido entre

A representa un átomo de hidrógeno o junto con B un enlace carbono-carbono B representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o junto con A un enlace carbono-carbono, C representa un átomo de hidrógeno o junto con D un enlace carbono-carbono,

D representa un átomo de hidrógeno o junto con C un enlace carbono-carbono, E representa un átomo de hidrógeno o junto con F un enlace carbono-carbono, F representa un átomo de hidrógeno o junto con E un enlace carbono-carbono,

o uno de sus ésteres, y

+ un aceite elegido entre el aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón, o una mezcla de 20 triglicéridos de cadena media (ESTASAN®, MYGLIOL®) o una mezcla de estos diferentes aceites.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el aceite se elige entre el aceite de sésamo, el aceite de oliva y el aceite de soja.

3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que el aceite es aceite de sésamo.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el compuesto de fórmula I se elige entre la oxima de la colest-4-en-3-ona, la oxima de colestan-3-ona, la oxima de colest-1, 4-dien-3-ona.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el compuesto de fórmula I se elige 5 entre la oxima de la colest-4-en-3-ona, o uno de sus ésteres.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto está presente en la composición en forma de disolución en una cantidad que va de 10 a 200 mg/ml.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el compuesto está presente en la composición en forma de suspensión en una cantidad que va de 30 a 500 mg/ml.

8. Composición que comprende el compuesto oxima de colest-4-en-3-ona y el aceite de sésamo.

9. Composición que comprende el compuesto oxima de colest-4-en-3-ona, aceite de sésamo, lecitina de soja y una mezcla de aceites vegetales hidrogenados.