Anticuerpo de unión al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) para uso en el tratamiento de enfermedad alérgica.

Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) sobre la superficie de un linfocito T activado,

e induce la muerte del linfocito T activado, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica mediada por linfocitos T.

Anticuerpo de unión al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) para uso en el tratamiento de enfermedad alérgica Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/310.196, presentada el 3 de agosto de 2001.

Ímbito de la invención La invención se refiere a composiciones y procedimientos para controlar respuestas inmunes.

Antecedentes de la invención El control de respuestas inmunes indeseadas es un asunto crítico en el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades autoinmunes, rechazo de transplante, enfermedades alérgicas y algunos cánceres. La actividad de linfocitos T abiertamente agresivos puede controlarse mediante inmunosupresión o mediante la inducción de tolerancia inmune. Tolerancia se define como un estado en el que el sistema inmunitario se vuelve insensible a un antígeno, mientras que la inmunosupresión, que reduce la respuesta inmune a antígenos, requiere habitualmente el uso continuado de medicación. En el transplante de órganos, los linfocitos T desempeñan un papel esencial en la respuesta inmune a aloantígenos. Los regímenes inmunosupresores actuales implican habitualmente el uso de corticosteroides, ciclosporina o rapamicina, que bloquean la transcripción de IL-2, un factor de crecimiento clave para linfocitos T, o inhiben la proliferación dependiente de IL-2. Sin embargo, una serie de anticuerpos monoclonales que actúan como agentes deplectores de linfocitos T (por ejemplo, CD3, CD4, CD8) , o como inhibidores de la señalización de citocinas o de las rutas coestimulantes de linfocitos T (por ejemplo, CD25, B7-1, B7-2, CD152, CTLA4) , han demostrado eficacia en la reducción de la incidencia de rechazo con efectos secundarios o toxicidad limitados. Algunos de estos agentes han mostrado cierto grado de éxito en el tratamiento de enfermedad autoinmune y en la prolongación de la supervivencia de injerto.

Se cree ampliamente que la apoptosis es de vital importancia para mantener el funcionamiento apropiado del sistema inmunitario y un mecanismo importante para eliminar células indeseadas (Kabelitz y col. Immunol. Today 14: 338-340 (1993) ; Raff, Nature: 356: 397-399 (1992) ) . Diversas señales originarias del interior o exterior de una célula influyen en la vida y la muerte de la célula. Los anticuerpos contra moléculas de superficie de linfocitos T tales como Fas (o CD95, PM = 43 kDa) , TNFR2 (PM = 75 kDa) , CD2 (PM= 45 kDa) y CTLA-4 (PM= 33 kDa) para inducir la apoptosis de linfocitos T (Osborne, Curr. Opin. Immunol. 8: 245-248 (1996) ; Lin y col. J. Immunol. 158: 598-603 (1997) ; Zhang y col. Nature: 377: 348-350 (1995) ; Lai y col., Eur. J. Immunol. 25: 3243-3248 (1995) ; Mollereau y col., J. Immunol. 156: 3184-3190 (1996) ; Gribben y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 811-815 (1995) ) . Los intentos de usar moléculas Fas y TNFR2 para controlar linfocitos T indeseados se han obstaculizado por el hecho de que estas dos moléculas se expresan no solo en células inmunes, sino también en varios otros sistemas orgánicos importantes como el hígado. Este patrón de expresión limita potencialmente la aplicación terapéutica de estos dos anticuerpos (Ogasawara y col., Nature 364: 806-809 (1993) ; Pfeffer y col., Celt: 73: 457-467 (1993) ; Engelmann y col., J. Biological Chemistr y 265: 14497-14504 (1990) ) .

Stirling y Chung (British Medical Bulletin, 2000; 56 (nº 4) , 1037-1053) demuestran que la depleción de linfocitos T tiene potencial terapéutico en pacientes con enfermedad alérgica.

Woltmann G. y col. (Blood, 15 de mayo de 2000, vol. 95, nº 10, 3146-3152) dan a conocer la inhibición de la adhesión eosinofílica por un anticuerpo bloqueante contra PGSL-1 y selectina P.

Borges y col. (J. Exp. Med. 1997, vol. 185, nº 3, 573-578) demuestran que las células Th1 de ratón se unen a selectina P mediante el ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) .

Resumen de la invención La invención está basada en el descubrimiento de que los linfocitos T pueden deplecionarse y/o inducirse a experimentar apoptosis mediante el acoplamiento del antígeno de superficie de linfocitos T ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) . La depleción de linfocitos T puede ser particularmente útil para el tratamiento de afecciones asociadas a una respuesta inmune mediada por linfocitos T excesiva o indeseada o una proliferación de linfocitos T excesiva o indeseada. Por ejemplo, la depleción de linfocitos T puede causar la reducción o eliminación de la actividad o proliferación de linfocitos T indeseable asociada a enfermedades autoinmunes, rechazo de transplante, enfermedades alérgicas y/o cánceres derivados de linfocitos T. Se describen en la presente memoria procedimientos de uso de moduladores de la función de PSGL-1 para prevenir o reducir una respuesta inmune mediada por linfocitos T, así como procedimientos de cribado de moduladores de la función de PSGL-1.

En un aspecto, la invención se refiere a un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) sobre la superficie de un linfocito T activado e induce la muerte del linfocito T activado para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica mediada por linfocitos T.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) sobre la superficie de un linfocito T activado e induce la muerte del linfocito T activado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica mediada por linfocitos T.

Se describe un procedimiento de prevención o reducción de una respuesta inmune mediada por linfocitos T en un individuo. El procedimiento incluye las siguientes etapas: seleccionar un individuo diagnosticado por tener o estar en riesgo de adquirir una afección caracterizada por una respuesta inmune mediada por linfocitos T excesiva o indeseada; y administrar al individuo un compuesto que se une al PSGL-1 sobre la superficie de un linfocito T, en el que la unión del compuesto al PSGL-1 sobre la superficie del linfocito T induce una ruta de transducción de señal que da como resultado la muerte del linfocito T, previniendo o reduciendo así la respuesta inmune mediada por linfocitos T en el individuo.

El compuesto usado en dicho procedimiento puede incluir un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al PSGL-1. En un ejemplo, el compuesto es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al PSGL-1. En un ejemplo, el procedimiento incluye una etapa adicional de administración de un agente que se une al anticuerpo monoclonal e induce la reticulación de una pluralidad de antígenos PSGL-1 sobre la superficie del linfocito T.

En un ejemplo, el procedimiento incluye inducir la reticulación una pluralidad de antígenos PSGL-1 sobre la superficie del linfocito T, en el que la reticulación induce la ruta de transducción de señal que da como resultado la muerte del linfocito T.

En un ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de selección de un individuo diagnosticado por tener una enfermedad autoinmune. En otro ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de selección de un individuo que ha recibido o espera recibir un transplante alogénico o xenogénico. En otro ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de selección de un individuo diagnosticado por tener una enfermedad alérgica. En otro ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de selección de un individuo diagnosticado por tener un cáncer de linfocitos T.

En un ejemplo, el linfocito T es un linfocito T activado. En un ejemplo, el linfocito T es un linfocito T CD4+. En otro ejemplo, el linfocito T es un linfocito T CD8+.

En un ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de detección del número de linfocitos T en una primera muestra biológica tomada del individuo antes de la administración del compuesto, y de comparación de los resultados con el número de linfocitos T en una segunda muestra biológica tomada del individuo después de la administración del compuesto.

En otro ejemplo, el procedimiento incluye una etapa de detección de la actividad biológica de linfocitos T en una primera muestra biológica tomada del individuo antes de la administración del compuesto, y de comparación de los resultados con la actividad biológica de linfocitos T en una segunda muestra biológica tomada del individuo después de la... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) sobre la superficie de un linfocito T activado, e induce la muerte del linfocito T 5 activado, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica mediada por linfocitos T.

2. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al ligando 1 de glucoproteína selectina P (PSGL-1) sobre la superficie de un linfocito T activado, e induce la muerte del linfocito T activado, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica mediada por linfocitos T.

3. El anticuerpo según la reivindicación 1 o el uso según la reivindicación 2, en las que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.