Compuestos de fórmula (I):

donde:

---- representa un enlace sencillo opcional;

---- representa o un enlace sencillo o un doble enlace ;

con la condición de que cuando

---- represente un enlace sencillo, U y U', iguales o diferentes, representenindependientemente H y W y W, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste enOH, -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR',

un carbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo,

-NRCONRR', -OCSNHR, un tiocarbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo,

-SH, -SR, -SOR, -SOOR,10-SO3,

-OSO3, -NRSOOR, -NRR',

amina opcionalmente cíclica tal que N10 y C11 son una parte del ciclo,

- NROR', -NRCOR, -N3, un ciano, un halo, un trialquilo triarilfosfonio ;

y cuando represente un doble enlace, U y U' están ausentes y W y W' representan H;

R1, R2, R1', R2' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre un Haluro o Alquilo opcionalmente sustituido con uno o más Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het, S(O)qR, o R1 y R2 y R1' y R2' forman juntos un grupo que contiene un doble enlace =B y =B' respectivamente.B y B' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre alquilo opcionalmente sustituido con uno o másde Hal, CN, NRR', CF3, OR, S(O)qR, Arilo, Het;

- A y A' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre Alquilo o Alquenilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de Hal, CN, NRR', CF3, OR, S(O)qR, Arilo, Het, Alquilo, Alquenilo.

- Y e Y' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, OR;- q es 0, 1 ó 2;n, n', iguales o diferentes, son 0 ó 1 ;R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Alquilo, Arilo, estando cada unoopcionalmente sustituido con Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het;

- T es -NR- o un arilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o másHal, CN, NRR', CF3, OR, S(O)q R, alquilo y sustituidos con uno o más sustituyente(s) que contienen tiol-, sulfuro- odisulfuro de fórmula:

-(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ' ;

-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16) y(OCH2CH2)ySZ';

-(CR13R14)t(NT19CO)(CR15R18)u(OCH2CH2)ySZ';

-(CR13R14)t(OCO)(R15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-(CR13R14)t(CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ' :

-(CR13R14)t(CONR19)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ' ;

-(CR13R14)t-fenil-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-furil-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-oxazolil-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-tiazolil-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-tienil-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-imidazolil-CO(CR15R16)uSZ',E0629015403-01- 46-(CR13R14)t-morfolino-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-piperazino-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-N-metil-piperazino-CO(CR15R16)uSZ';

-(CR13R14)t-fenil-QSZ';

-(CR13R14)t-furil-QSZ';

-(CR13R14)t-oxazolil-QSZ';

-(CR13R14)t-tiazolil-QSZ';

-(CR13R14)t-tienil-QSZ';

-(CR13R14)t-imidazolil-QSZ';

-(CR13R14)t-morfolino-QSZ';

-(CR13R14)t-piperazino-QSZ';

-(CR13R14)t-N-metilpiperazino-QSZ';

-O(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-O(CR13R14)t-NR19CO)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-O(CR13R14)t (CR17=CR18)(CR15R16)t (OCH2CH2)y SZ';10-O-fenil-OSZ';

-O-furil-QSZ'; -O-oxazolil-QSZ';

-O-tiazolil-QSZ';

-O-tienil-QSZ';

-O-imidazolil-QSZ';

-O-morfolino-QSZ';

-O-piperazino-QSZ';

-O-N-metilpiperazino-QSZ';

-OCO-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-OCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

15-OCO-fenil-QSZ';

-OCO-furil-QSZ'; -OCO-oxazolil-QSZ';

-OCO-tiazolil-QSZ';

-OCO-tienil-QSZ';

-OCO-imidazolil-QSZ';

-OCO-morfolino-QSZ' ;

-OCO-piperazino-QSZ';

-OCO-N-metilpiperazino-QSZ';

-CO(CR13R14)t(CR15R16)u (OCH2CH2)y SZ';

-CO-(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-CONR12(CR13R14)tCR15R16)u (OCH2CH2)ySZ';

-CO-fenil-QSZ';

-CO-furil-QSZ';

-CO-oxazolil-QSZ';

-CO-tiazolil-QSZ';

-CO-tienil-QSZ';

-CO-imidazolil-QSZ';

-CO-morfolino-QSZ' ;

-CO-piperazino-QSZ';

-CO-piperidino-QSZ';

-CO-N-metilpiperazino-QSZ';

-NR19(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

- NR19CO(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-NR19(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ';

-NR19CO(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ';

-NR19CONR12(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-NR19CONR12(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ';30-NR19CO-fenil-QSZ';

-NR19CO-furil-OSZ';

-NR19CO-oxazolil-QSZ';

-NR19CO-tiazolil-QSZ';

-NR19CO-tianil-QSZ';

-NR19CO-imidazolil-QSZ';

-NR19CO-morfolino-QSZ';

-NR19CO-piperazino-QSZ';

-NR19CO-piperidino-QSZ';

-NR19CO-N-metilpiperazino-QSZ';

-NR19-fenil-QSZ';

-NR19-furil-QSZ'; -NR19-oxazolil-QSZ';

-NR19-tiazolil-QSZ';

-NR19-tienil-QSZ';

-NR19-imidazolil-QSZ';

-NR19-morfolino-QSZ';-NR19-piperazino-QSZ';

-NR19-piperidino-QSZ';

-NR19-N-metilpiperazino-QSZ';

-NR19CO-NR12-fenil-QSZ';

-NR19CO-NR12-oxazolil-QSZ';

-NR19CO-NR12-tiazolil-QSZ';

-NR19CO-NR12-tienil-QSZ';

-NR19CO-NR12-piperidino-QSZ';

-S(O)q(CR13R14)t(CR15R16)u(OCH2CH2)ySZ';

-S(O)q(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)t(OCH2CH2)ySZ';5-SCONR12(CR13R14)t(CR15R16)u (OCH2CH2)ySZ';-SCO-morfolino-QSZ';

-SCO-piperazino-QSZ';

-SCO-piperidino-QSZ';

-SCO-N-metilpiperazino-QSZ'donde:

* Z' es H, Ac, R19' o SR19' ;

* Q es un enlace directo o un alquilo lineal o alquilo ramificado que tiene de 1-10 átomos de carbono o un espaciadorde polietilenglicol con 2 a 20 unidades repetitivas etilenoxi;

* R19' y R12 son iguales o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomosde carbono o arilo simple o sustituido o heterociclo y R12 puede ser además H ;

* R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

* R17, R18 y R19 son H o alquilo;

* u es un número entero de 1 a 10 y también puede ser 0,

* t es un número entero de 1 a 10 y también puede ser 0,

* y es un número entero de 1 a 20 y también puede ser 0 o sus sales, hidratos o sales hidratadas aceptables farmacéuticamente o las estructuras cristalinas polimórficas deestos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros

Agentes citot6xicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a nuevos agentes citot6xicos y a su uso terapeutico. Mas específicamente, la invención se refiere a nuevos agentes citot6xicos que comprenden derivados de tomaimicina y a su uso terapeutico. Estos nuevos agentes citot6xicos tienen utilidad terapeutica como resultado de la liberación de los derivados de tomaimicina en una población específica de celulas de una manera dirigida por medio de la asociación química del derivado de tomaimicina con un agente de unión a las celulas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Se han descrito muchos intentos de dirigir específicamente conjugados anticuerpo-farmaco a celulas tumorales (Sela et al., en Immunoconjugates 189-216 (C. Vogel, ed. 1987) ; Ghose et al., en Targeted Drugs 1-22 (E. Goldberg; ed. 1.983) ; Diener et al, en Antibody mediated deliver y systems, 1-23 (J. Rodwell, ed. 1.988) ; Pietersz et al, en Antibody mediated deliver y systems, 25-53 (J. Rodwell, ed. 1.988) ; Bumol et al, en Antibody mediated deliver y systems, 55-79 (J. Rodwell, ed. 1.988) ; G.A. Pietersz & K. Krauer, 2, J. Drug Targeting, 183-215 (1.994) ; R. V. J.

Chari, 31 Adv. Drug Deliver y Revs., 89-104 (1998) ; W.A. Blattler & R.V.J. Chari, en Anticancer Agents, Frontiers in Cancer Chemotherapy, 317-338, ACS Symposium Series 796; e I. Ojima et al eds, American Chemical Society 2001}. Todas las referencias y patentes citadas en la presente memoria se incorporan como referencia.

Se han conjugado farmacos citot6xicos, tales como: metotrexato, daunorubicina, doxorubicina, vincristina, vinblastina, melfalan, mitomicina C y clorambucilo, con varios anticuerpos monoclonales murinos. En algunos casos, 20 las moleculas del farmaco se unieron a las moleculas de anticuerpo a traves de una molecula portadora intermedia, tal como albumina serica (Garnett et al., 46 el Cancer Res. 2.407-2.412 (1.986) ; Ohkawa et al 23, Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1.986) ; Endo et al., 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980) ) , dextrano (Hurwitz et al., 2 Appl. Biochem. 25-35 (1980) ; Manabi et al., 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1.985) ; Dillman et al, 46 Cancer Res., 4.886-4.891 (1.986) ; Shoval et al, 85, Proc. Natl. Acad. Sci., 8.276-8.280 (1.988) ) o acido poliglutamico (Tsukada et

al, 73, J. Natl. Canc. Inst., 721-729 (1.984) ; Kato et al 27 J. Med. Chem., 1602-1607 (1984) ; Tsukada et al, 52, Br. J. Cancer, 111-116 (1.985) ) .

Se ha empleado una amplia serie de tecnologfas de enlazantes para la preparación de tales inmunoconjugados y se han investigado tanto enlazantes escindibles como no escindibles. En la mayoría de los casos, el potencial citot6xico total de los farmacos sólo podía observarse, sin embargo, si las moleculas de farmaco se podían liberar de los conjugados en el lugar diana de forma no modificada.

Uno de los enlazadores escindibles que se ha empleado para la preparación de conjugados anticuerpo-farmaco es un enlazador labil a acidos basado en el acido cis-aconftico que se aprovecha del medio acido de los diferentes compartimentos intracelulares, tales como los endosomas encontrados durante la endocitosis mediada por receptores y los lisosomas. Shen y Ryser introdujeron este metodo para la preparación de conjugados de daunorubicina con vehfculos macromoleculares (102 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1048-1054 (1981) ) . Yang y Reisfeld usaron la misma tecnica para conjugar daunorubicina con un anticuerpo antimelanoma (80 J. Natl. Canc. Inst. 1154-1159 (1988) ) . Dillman et al. tambien usaron un enlazador labil a acidos de forma similar para preparar conjugados de daunorubicina con un anticuerpo anti-celula T (48 Cancer Res. 6097-6102 (1988) ) .

Un enfoque alternativo, explorado por Trouet et al., implica unir la daunorubicina con un anticuerpo a traves de un puente espaciador peptfdico (79 Proc. Natl. Acad. Sci. 626-629 (1982) ) . Esto se hizo con la premisa de que el farmaco libre podría liberarse de tal conjugado por acción de las peptidasas lisosomales.

Sin embargo, los ensayos de citotoxicidad in vitro han demostrado que los conjugados anticuerpo-farmaco raramente alcanzan la misma potencia citot6xica que los farmacos libres sin conjugar. Esto sugiri6 que los mecanismos a traves de los que las moleculas de farmaco se liberan de los anticuerpos son muy ineficaces. En el 45 area de las inmunotoxinas, los conjugados formados mediante puentes disulfuro entre anticuerpos monoclonales y toxinas proteicas catalfticamente activas mostraron ser mas citot6xicos que los conjugados que contenfan otros enlazadores. Veanse Lambert et al., 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985) ; Lambert et al., en Immunotoxins 175209 (A. Frankel, ed. 1988) ; Ghetie et al, 48, Cancer Res. 2610-2617 (1988) . Esto se atribuy6 a la elevada concentración intracelular de glutatión que contribuye a una escisión eficaz del enlace disulfuro entre una molecula 50 de anticuerpo y una toxina. A pesar de esto, solo se han descrito unos pocos ejemplos de la utilización de puentes disulfuro para la preparación de conjugados entre farmacos y macromoleculas. Shen et al. (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985) ) describieron la conversión de metotrexato en un derivado de mercaptoetilamida seguido por conjugación con poli-D-lisina mediante un enlace disulfuro. Otro informe describió la preparación de un conjugado de la caliqueamicina, farmaco t6xico que contiene trisulfuro, con un anticuerpo (Hinman et al., 53 Cancer Res. 3336

55 3342 (1993) ) .

Una razón para la falta de conjugados anticuerpo-farmaco unidos por disulfuro es la falta de disponibilidad de farmacos citot6xicos que tengan un resto que contiene un atomo de azufre que pueda utilizarse facilmente para unir 2 10

el farmaco a un anticuerpo a traves de un puente disulfuro. Ademas, es diffcil la modificación química de los farmacos existentes sin disminuir su potencial citot6xico.

Otra desventaja principal de los conjugados anticuerpo-farmaco existentes es su incapacidad para suministrar una concentración suficiente de farmaco en el lugar diana debido al numero limitado de antfgenos dirigidos y la citotoxicidad relativamente moderada de los farmacos canceroestaticos como metotrexato, daunorubicina y vincristina. Para conseguir una citotoxicidad significativa, se hace necesaria la unión de un gran numero de moleculas de farmaco, bien directamente al anticuerpo o mediante una molecula portadora polimerica. Sin embargo, tales anticuerpos modificados de forma importante presentan a menudo una unión debilitada con el antfgeno diana y una eliminación in vivo rapida del torrente circulatorio.

A pesar de las dificultades descritas anteriormente, se han descrito agentes citot6xicos utiles que comprenden restos de unión a las celulas y el grupo de farmacos citot6xicos conocidos como maitansinoides (documentos USP 5.208.020, USP 5.416.064 y R. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Deliver y Reviews 89-104 (1998) ) . De manera similar, tambien se han descrito agentes citot6xicos utiles que comprenden restos de unión a la celula y analogos y derivados del potente antibiótico antitumoral CC-1065 (patentes de EE.UU. 5, 475, 092, 5, 585, 499 y 6, 756, 397) .

Los derivados de tomaimicina son pirrolo[1.4]benzodiazepinas (las PBD) , una clase conocida de compuestos que ejercen sus propiedades biológicas por medio de la unión covalente al N2 de guanina en el surco menor del ADN. Las PBD incluyen una serie de aglutinantes de surco menor tales como antramicina, neotramicina y DC-81. Sin embargo, la actividad antitumoral de la tomaimicina esta limitada sin embargo debido a su toxicidad no específica para las celulas normales. De esta manera, existe la necesidad de aumentar la actividad terapeutica y disminuir los efectos t6xicos no específicos de los compuestos de tomaimicina. Los presentes autores han demostrado que esta necesidad puede satisfacerse por la liberación dirigida de compuestos de tomaimicina por medio de su unión con agentes de unión a la celula. Adicionalmente, existe la necesidad de desarrollar derivados de tomaimicina que sean solubles y estables en disoluciones acuosas. Ademas, la tomaimicina no es suficientemente potente como para usarse en conjugados de agentes de unión a la celula.

Recientemente se han descrito algunos derivados de PBD y su actividad antitumoral en modelos preclfnicos (documentos WO 00/12508 y WO2005/085260) . Sin embargo, los ensayos clfnicos iniciales realizados en seres humanos indican que esta clase de compuestos son muy t6xicos, basandose en la muy baja dosis que puede administrarse... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) :

donde:

- ---representa un enlace sencillo opcional;

- ---representa o un enlace sencillo o un doble enlace ;

con la condición de que cuando ----represente un enlace sencillo, U y U', iguales o diferentes, representen independientemente H y W y W, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR', un carbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NRCONRR', -OCSNHR, un tiocarbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -SH, -SR, -SOR, -SOOR, -SO3, -OSO3, -NRSOOR, -NRR', amina opcionalmente cfclica tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NROR', -NRCOR, -N3, un ciano, un halo, un trialquil o triarilfosfonio ;

y cuando ----represente un doble enlace, U y U' estan ausentes y W y W' representan H;

R1, R2, R1', R2' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre un Haluro o Alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het, S (O) qR, o R1 y R2 y R1' y R2' forman juntos un grupo que contiene un doble enlace =B y =B' respectivamente.

B y B' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas de Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, Arilo, Het;

- A y A' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre Alquilo o Alquenilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, Arilo, Het, Alquilo, Alquenilo.

- Y e Y' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, OR;

- q es 0, 1 6 2; n, n', iguales o diferentes, son 0 6 1 ; R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Alquilo, Arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het;

- T es -NR-o un arilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, alquilo y sustituidos con uno o mas sustituyente (s) que contienen tiol-, sulfuro-o disulfuro de fórmula:

- (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ' ;

- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) y (OCH2CH2) ySZ';

- (CR13R14) t (NT19CO) (CR15R18) u (OCH2CH2) ySZ';

- (CR13R14) t (OCO) (R15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- (CR13R14) t (CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ' :

- (CR13R14) t (CONR19) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ' ;

- (CR13R14) t-fenil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-furil-CO (CR15R16) uSZ';

- (CR13R14) t-oxazolil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-tiazolil-CO (CR15R16) uSZ';

- (CR13R14) t-tienil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-imidazolil-CO (CR15R16) uSZ', - (CR13R14) t-morfolino-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-piperazino-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-N-metil-piperazino-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-fenil-QSZ'; - (CR13R14) t-furil-QSZ'; - (CR13R14) t-oxazolil-QSZ';

- (CR13R14) t-tiazolil-QSZ'; - (CR13R14) t-tienil-QSZ'; - (CR13R14) t-imidazolil-QSZ'; - (CR13R14) t-morfolino-QSZ'; - (CR13R14) t-piperazino-QSZ'; - (CR13R14) t-N-metilpiperazino-QSZ'; -O (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -O (CR13R14) t-NR19CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

-O (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -O-fenil-OSZ'; -O-furil-QSZ'; -O-oxazolil-QSZ'; -O-tiazolil-QSZ'; -O-tienil-QSZ'; -O-imidazolil-QSZ'; -O-morfolino-QSZ'; -O-piperazino-QSZ'; -O-N-metilpiperazino-QSZ'; -OCO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

-OCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -OCO-fenil-QSZ'; -OCO-furil-QSZ'; -OCO-oxazolil-QSZ'; -OCO-tiazolil-QSZ'; -OCO-tienil-QSZ'; -OCO-imidazolil-QSZ'; -OCO-morfolino-QSZ' ; -OCO-piperazino-QSZ'; -OCO-N-metilpiperazino-QSZ'; -CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) y SZ';

-CO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -CONR12 (CR13R14) tCR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -CO-fenil-QSZ'; -CO-furil-QSZ'; -CO-oxazolil-QSZ'; -CO-tiazolil-QSZ'; -CO-tienil-QSZ'; -CO-imidazolil-QSZ'; -CO-morfolino-QSZ' ; -CO-piperazino-QSZ'; -CO-piperidino-QSZ'; -CO-N-metilpiperazino-QSZ';

-NR19 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- NR19CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -NR19 (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -NR19CO (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -NR19CONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

-NR19CONR12 (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -NR19CO-fenil-QSZ'; -NR19CO-furil-OSZ'; -NR19CO-oxazolil-QSZ'; -NR19CO-tiazolil-QSZ'; -NR19CO-tianil-QSZ'; -NR19CO-imidazolil-QSZ'; -NR19CO-morfolino-QSZ'; -NR19CO-piperazino-QSZ'; -NR19CO-piperidino-QSZ'; -NR19CO-N-metilpiperazino-QSZ';

-NR19-fenil-QSZ'; -NR19-furil-QSZ'; -NR19-oxazolil-QSZ'; -NR19-tiazolil-QSZ'; -NR19-tienil-QSZ'; -NR19-imidazolil-QSZ'; -NR19-morfolino-QSZ'; -NR19-piperazino-QSZ'; -NR19-piperidino-QSZ'; -NR19-N-metilpiperazino-QSZ';

- NR19CO-NR12-fenil-QSZ'; -NR19CO-NR12-oxazolil-QSZ'; -NR19CO-NR12-tiazolil-QSZ'; -NR19CO-NR12-tienil-QSZ'; -NR19CO-NR12-piperidino-QSZ';

- S (O) q (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- S (O) q (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ';

- SCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- SCO-morfolino-QSZ'; -SCO-piperazino-QSZ'; -SCO-piperidino-QSZ'; -SCO-N-metilpiperazino-QSZ' donde:

º º' es H, Ac, R19' o SR19';

º Q es un enlace directo o un alquilo lineal o alquilo ramificado que tiene de 1-10 atomos de carbono o un espaciador de polietilenglicol con 2 a 20 unidades repetitivas etilenoxi;

º R19' y R12 son iguales o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 atomos de carbono o arilo simple o sustituido o heterociclo y R12 puede ser ademas H ;

º R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono,

º R17, R18 y R19 son H o alquilo;

º u es un numero entero de 1 a 10 y tambien puede ser 0,

º t es un numero entero de 1 a 10 y tambien puede ser 0, 20 º y es un numero entero de 1 a 20 y tambien puede ser 0.

o sus sales, hidratos o sales hidratadas aceptables farmaceuticamente o las estructuras cristalinas polim6rficas de estos compuestos o sus is6meros ópticos, racematos, diastere6meros o enanti6meros.

2. Compuestos segun la reivindicación 1 en donde n=n'=1.

3. Compuestos segun la reivindicación 1 6 2 de fórmula (II) :

4. Compuestos segun las reivindicaciones 1 a 3, en donde º y º son iguales o diferentes y son -OH, -OMe, -OEt, -NHCONH2, -SMe.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 6 2 de fórmula:

o

6. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde AºA'.

7. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que AºA'= alquilo no sustituido lineal.

8. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ººº'.

9. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ººº'=OAlquilo.

10. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ººº'=OMe.

11. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde T es un fenilo o piridilo.

12. Un conjugado que comprende al menos un compuesto de fórmula :

donde:

- representa un enlace sencillo opcional;

- ---representa o un enlace sencillo o un doble enlace ;

con la condición de que cuando ----represente un enlace sencillo, U y U', iguales o diferentes, representen independientemente H y W y W, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR', un carbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NRCONRR', -OCSNHR, un tiocarbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -SH, -SR, -SOR, -SOOR, -SO3, -OSO3, -NRSOOR, -NRR', amina opcionalmente cfclica tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NROR', -NRCOR, -N3, un ciano, un halo, un trialquil o triarilfosfonio ;

y cuando ----represente un doble enlace, U y U' estan ausentes y W y W' representan H;

- R1, R2, R1', R2' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre un Haluro o Alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het, S (O) qR, o R1 y R2 y R1' y R2' forman juntos un grupo que contiene un doble enlace =B y =B' respectivamente.

º B y B' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre alquilo opcionalmente sustituido con uno o mas de Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, Arilo, Het;

º A y A' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre Alquilo o Alquenilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, Arilo, Het, Alquilo, Alquenilo.

- ºe º' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, OR;

- q es 0, 1 6 2;

- n, n' iguales o diferentes, son 0 6 1 ;

- R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Alquilo, Arilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het;

- T es -NR-o un arilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas Hal, CN, NRR', CF3, OR, S (O) qR, alquilo y sustituidos con uno o mas enlazador (es) que contienen tiol-, sulfuro-o disulfuro de fórmula:

- (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ' ;

- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) y (OCH2CH2) ySZ'; - (CR13R14) t (NR19CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) y SZ'; - (CR13R14) t (OCO) (R15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; - (CR13R14) t (CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- (CR13R14) t (CONR19) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ' ; - (CR13R14) t-fenil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-furil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-oxazolil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-tiazolil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-tienil-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-imidazolil-CO (CR15R16) uSZ', - (CR13R14) t-morfolino-CO (CR15R16) uSZ';

- (CR13R14) t-piperazino-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-N-metil-piperazino-CO (CR15R16) uSZ'; - (CR13R14) t-fenil-QSZ'; - (CR13R14) t-furil-QSZ'; - (CR13R14) roxazolil-QSZ'; - (CR13R14) t-tiazolil-QSZ'; - (CR13R14) t-tienil-QSZ'; - (CR13R14) t-imidazolil-QSZ'; - (CR13R14) t-morfolino-QSZ'; - (CR13R14) t-piperazino-QSZ';

- (CR13R14) t-metilpiperazino-QSZ'; -O (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -O (CR13R14) t (NR19CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -O (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -O-fenil-QSZ'; -O-furil-QSZ'; -O-oxazolil-QSZ'; -O-tiazolil-QSZ'; -O-tienil-OSZ';

-O-imidazolil-QSZ'; -O-morfolino-OSZ'; -O-piperazino-QSZ'; -O-N-metilpiperazino-QSZ'; -OCO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -OCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -OCO-fenil-QSZ'; -OCO-furil-QSZ'; -OCO-oxazolil-QSZ'; -OCO-tiazolil-OSZ';

-OCO-tienil-QSZ'; -OCO-imidazolil-QSZ'; -OCO-morfolino-QSZ' ; -OCO-piperazino-QSZ'; -OCO-N-metilpiperazino-QSZ'; -CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -CO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ'; -CONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

-CO-fenil-QSZ'; -CO-furil-QSZ'; -CO-oxazolil-QSZ'; -CO-tiazolil-QSZ'; -CO-tienil-QSZ'; -CO-imidazolil-QSZ'; -CO-morfolino-QSZ' ; -CO-piperazino-OSZ'; -CO-piperidino-QSZ'; -CO-N-metilpiperazino-QSZ'; -NR19 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- NR19CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

-NR19 (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -NR19CO (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ'; -NR19CONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- NR19CO NR12 (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R18) t (OCH2CH2) ySZ';

- NR19CO-fenil-QSZ'; -NR19CO-furil-QSZ'; -NR19CO-oxazolil-QSZ'; -NR19CO-tiazolil-QSZ'; -NR18CO-tienil-QSZ'; -NR19CO-imidazolil-QSZ'; -NR19CO-morfolino-QSZ'; -NR19CO-piperazino-QSZ'; -NR19CO-piperidino-QSZ'; -NR19CO-N-metilpiperazino-QSZ'; -NR19-fenil-QSZ'; -NR19-furil-QSZ'; -NR19-oxazolil-QSZ'; -NR19-tiazolil-QSZ'; -NR19-tienil-QSZ'; -NR19-imidazolil-QSZ'; -NR19-morfolino-QSZ'; -NR19-piperazino-QSZ'; -NR19-piperidino-QSZ'; -NR19-N-metilpiperazino-QSZ'; -NR19CO-NR12-fenil-QSZ'; -NR19CO-NR12-oxazolil-QSZ'; -NR19CO-NR12-tiazolil-QSZ'; -NR19CO-NR12-tienil-QSZ'; -NR19CO-NR12-piperidino-QSZ';

- S (O) q (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- S (O) q (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) ySZ';

- SCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) ySZ';

- SCO-morfolino-QSZ'; -SCO-piperazino-QSZ'; -SCO-piperidino-QSZ'; -SCO-N-metilpiperazino-QSZ' donde: º º' es H, Ac, R19' o SR19';

º Q es un enlace directo o un alquilo lineal o alquilo ramificado que tiene de 1-10 atomos de carbono o un espaciador de polietilenglicol con 2 a 20 unidades repetitivas etilenoxi;

º R19' y R12 son iguales o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 atomos de carbono o arilo simple o sustituido o heterociclo y R12 puede ser ademas H ;

º R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono,

º R17, R18 y R19 son H o alquilo;

º u es un numero entero de 1 a 10 y tambien puede ser 0,

º t es un numero entero de 1 a 10 y tambien puede ser 0,

º y es un numero entero de 1 a 20 y tambien puede ser 0.

o sus sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o sales hidratadas, o las estructuras polim6rficas cristalinas de estos compuestos o sus is6meros ópticos, racematos, diastereois6meros o enanti6meros, estando dicho compuesto unido covalentemente a un agente de unión a las celulas a traves de dicho enlazador.

13. Un conjugado segun la reivindicación 12 en donde U, U', W, W, T, R1, R2, R1', R2', Y, Y', A, A', n, n', -, ---son como se definen en las reivindicaciones 2 a 11.

14. Un conjugado segun la reivindicación 12 o 13 en donde dicho agente de unión a celula se elige entre anticuerpos, fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión, linfoquinas, hormonas, factores de crecimiento, moleculas de transporte de nutrientes.

15. Un conjugado segun las reivindicaciones 12 a 14 en donde el agente de unión a la celula se elige de anticuerpos monoclonales; anticuerpos monocatenarios; Fab, Fab', F (ab') 2 y Fv, interferones; peptidos; IL-2, IL-3, IL4, IL-6; insulina, TRH (hormoas liberadores de tirotropina) , MSH (hormonas estimuladores de melanocito) , hormonas esteroides, andr6genos, estrógenos; EGF, TGFa, factor de crecimiento similar a insulina (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-CSF, GM-CSF; folato, transferrina.

16. Una composición farmaceutica que comprende un conjugado segun se define en las reivindicaciones 12 a 15 o un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 a 11 junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

17. Proceso de preparación de un conjugado segun una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende la etapa en la que un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que T comprende un grupo sulfuro, disulfuro o tiol, o un precursor del mismo, se hace reaccionar con un agente de unión a las celulas que comprende una función reactiva con disulfuro o tiol de manera que el compuesto y el agente de unión a las celulas se unen entre sí a traves de un enlace covalente.

18. Proceso de preparación de un conjugado en donde un agente de unión a la celula que contiene un tiol libre

o protegido se hace reaccionar con un compuesto que contiene disulfuro o tiol de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, siendo el agente de unión a la celula un peptido o un anticuerpo modificado con un agente de reticulación.

19. Proceso segun la reivindicación 18 en donde el agente de reticulación es 3- (2-piridilditio) propionato de Nsuccinimidilo, 4- (2-piridilditio) pentanoato de N-succinimidilo, 4-succinimidil-oxicarbonil-a-metil-a- (2-piridilditio) tolueno, butirato de N-succinimidil-3- (2-piridilditio) , butirato de N-sulfosuccinimidil-3- (2- (5-nitro-piridilditio) , 2iminotiolano o anhídrido S-acetilsuccfnico.

20. Proceso segun la reivindicación 17, en donde :

- el grupo tiopiridilo de un anticuerpo monoclonal modificado por piridilditiopropionato de succinimidilo se desplaza por tratamiento con un compuesto que contiene tiol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para producir un conjugado unido a disulfuro;

- el grupo aril-tiol de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 es desplazado por grupos sulfhidrilo previamente introducidos en un anticuerpo para producir un conjugado unido a disulfuro.

21. Proceso segun la reivindicación 17 en donde un compuesto que contiene tiol de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 se une vfa un enlace tioeter, a un anticuerpo o un agente de unión a la celula modificado por 4- (maleimidometil) ciclohexanocarboxilato de N-succinimidilo, N-succinimidil-4- (N-maleimidometil) -ciclohexano-1carboxi- (6-amidocaproato) .

22. Proceso segun la reivindicación 17 en donde el agente de reticulación comprende un resto basado en haloacetilo y se elige entre succinimidil-4- (iodoacetil) -aminobenzoato, iodoacetato de N-succinimidilo, bromoacetato de N-succinimidilo o 3- (bromo-acetamido) propionato de N-succinimidilo.

23. Proceso segun las reivindicaciones 17 a 22 en donde el conjugado se purifica :

- mediante una tecnica de cromatograffa estandar seleccionada entre HPLC, cromatograffa de exclusión de tamano, cromatograffa de adsorción, cromatograffa de intercambio iónico, cromatograffa de interacción hidrof6bica o cromatograffa de afinidad, cromatograffa sobre hidroapatita ceramica ;

• o por dialisis ;

• o por diafiltración.

24. Uso de una cantidad eficaz de un conjugado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 o un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cancer.

25. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como un agente anticanceroso.

26. Un conjugado segun una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para uso como un agente anticanceroso.