AGENTES ANTIBACTERIANOS.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de infecciones bacterianas humanas y animales y enfermedades y afecciones asociadas;

a composiciones que contienen tales compuestos; a la derivación de tales compuestos mediante fermentación y aislamiento, síntesis parcial y síntesis total; a métodos de inhibir el crecimiento bacteriano; a métodos de tratar, prevenir o controlar la infección bacteriana; a cultivos biológicos puros de cepas bacterianas a partir de los que se pueden producir tales compuestos y a procesos para preparar composiciones que contienen tales compuestos.

Agentes antibacterianos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a composiciones que contienen tales compuestos; a la derivación de tales compuestos mediante fermentación y aislamiento, síntesis parcial y síntesis total; a métodos de inhibir el crecimiento de bacterias; a métodos de tratar, prevenir

o controlar la infección bacteriana; a cultivos biológicos puros de cepas bacterianas a partir de las que se pueden producir tales compuestos y a procesos para preparar composiciones que contienen tales compuestos. Los compuestos novedosos de esta memoria descriptiva, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones que comprenden tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar y/o prevenir infecciones bacterianas y enfermedades y afecciones asociadas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones causadas por bacterias son un asunto de interés médico creciente ya que muchos de los patógenos bacterianos se han vuelto resistentes a diversos antibióticos comunes. Tales microbios incluyen Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli, Stenotrophomonas maltophilia y otras bacterias patógenas. Véase F. D. Lowy, Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus, 111 (9) J. CLINICAL INVESTIGATION 1265 (2003) ; George Talbot et al, Bad Bugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 657 (2006) ; Brad Spellberg et al, The Epidemic of Antibiotic-Resistant Infections: A Call to Action for the Medical Community from the Infectious Disease Society of America, 46 CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 155 (2007) . A pesar de la necesidad de nuevos compuestos antibacterianos eficaces contra tales organismos resistentes a múltiples fármacos y los intensos intentos aplicados en este campo, muy pocos compuestos antibióticos han sido aprobados por FDA.

Por lo tanto, existe una necesidad de agentes antibióticos potentes que inhiban el crecimiento de bacterias incluyendo bacterias que sean resistentes a antibióticos conocidos.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que se seleccionan entre el grupo que consiste en compuestos de fórmula I y fórmula II:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo C1-C6.

Estos compuestos son agentes antibióticos potentes con amplio espectro de actividad y se pueden usar contra patógenos asociados con infecciones bacterianas humanas y animales.

Los aspectos adicionales de la invención se refieren a composiciones que comprenden mezclas de los compuestos de la invención y a composiciones farmacéuticas y formulaciones que comprenden un compuesto de la invención. Además, algunos aspectos de la invención están relacionados con métodos para preparar un compuesto de la invención, con métodos para inhibir el crecimiento bacteriano, con métodos para tratar y prevenir la infección bacteriana en seres humanos y anímales usando un compuesto de la invención y con métodos para controlar la infección bacteriana en seres humanos y animales usando un compuesto de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1, es el espectro de 13C RMN del Compuesto A. La Figura 2, es el espectro de 1H RMN del Compuesto A. La Figura 3, es el espectro de 1H RMN del Compuesto B.

Descripción detallada de la invención

Una primera realización de la presente invención se refiere a compuestos purificados seleccionados entre compuestos de fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general.

Una segunda realización de la presente invención se refiere a compuestos purificados seleccionados entre compuestos de fórmula II:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general.

En una tercera realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro. En todos los aspectos de la realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera y segunda realización.

En una cuarta realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la tercera realización.

En una quinta realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En aspectos particulares de esta realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la cuarta realización.

En una sexta realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En todos los aspectos de esta realización, todas las demás variables son como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la quinta realización.

En un primer aspecto de la sexta realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un primer ejemplo de esta primera realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un segundo ejemplo de la primera realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un segundo aspecto de la sexta invención realización de la presente invención, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un primer ejemplo de esta segunda realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un segundo ejemplo de esta segunda realización, el compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Una séptima realización de la presente invención se refiere a extractos bacterianos purificados o parcialmente purificados que comprenden uno o más compuestos como se ha descrito anteriormente en la fórmula general o en una

o más de la primera a la sexta realización. Otras realizaciones de la presente invención incluyen las siguientes:

(a) Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos como se han descrito anteriormente en la fórmula general o en una o más de la primera a la novena realizaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) Un método de inhibir el crecimiento de bacterias, comprendiendo el método el tratamiento con una cantidad eficaz de uno o más compuestos de...

1. Un compuesto purificado seleccionado entre compuestos de fórmula1y de fórmula II:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.

2. Un compuesto purificado de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.

3. Un compuesto purificado de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 yR2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.

4. El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro.

5. El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y cloro.

6. El compuesto purificado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo.

7. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

8. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto purificado se selecciona entre el grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en el que dicho compuesto tiene una fórmula molecular de C44H60Cl2N4O14, un peso molecular de aproximadamente 939, 35 y en el que un espectro 13C RMN del compuesto tiene los picos característicos de 152, 2; 35, 6; 35, 3; 79, 6; 49, 9; 126, 5; 133, 7; 32, 1; 48, 0 a; 39, 5; 198, 0 a; 105, 2 a; 196, 6 a; 69, 7 a; 32, 0 a; 17, 8; 17, 7; 106, 1; 18, 9; 178, 1 a; 77, 5 a; 75, 6; 69, 9; 69, 8; 71, 4; 14, 5; 96, 8; 38, 5; 76, 4; 74, 9; 71, 7; 18, 5; 52, 4; 16, 2; 161, 7; 120, 0; 112, 4; 110, 6; 129, 4; 10, 8; 158, 4; 172, 0; 21, 0 y 57, 5 y un espectro de 1H RMN del compuesto tiene los picos característicos de 2, 26, m (ec.) ; 2, 12, m (ax) ; 2, 25, ra (ec.) ; 1, 26, m (ax) ; 3, 56, dt, 4, 11; 1, 82, dt, 2, 5, 11; 5, 92, dt, 10, 2; 5, 62, ddd, 10, 4, 5, 3; 2, 65, m; 4, 33, m; 2, 26, m; 3, 52, d, 2, 5; 2, 14, m; 0, 97, d, 7; 1, 07, d, 7; 4, 57, s; 4, 44, s; 0, 80, d, 7; 5, 02, da, 9; 4, 33, m; 5, 88, t, 3; 4, 91, dd, 6, 3; 4, 30, quint., 7; 1, 39, d, 7; 4, 94, dd, 10, 2; 1, 79, dd, 13, 5, 2 (ec.) ; 1, 57, dd, 13, 5, 10 (ax) ; 3, 17, d, 9; 3, 67, dc, 9, 6; 1, 26, d, 6; 4, 37, c, 7; 1, 24, d, 7; 2, 21, s; 2, 11, s y 3, 28, s.

16. El compuesto purificado de acuerdo con la reivindicación1ºlareivindicación 8, en el que el compuesto tiene una fórmula molecular de C43H58Cl2N4O14, un peso molecular de aproximadamente 925, 34 y en el que el espectro de 1H RMN del compuesto tiene picos característicos de 2, 26, m; 2, 15, m; 2, 25, m; 1, 28, m; 3, 56, m; 1, 79, m; 5, 93, dt, 10, 2, ; 5, 62, ddd, 10, 4, 5, 3; 2, 65, ma; 4, 36, m; 2, 26, m; 3, 52, d, 2, 5; 2, 15, m; 0, 98, d, 7; 1, 07, d, 7; 4, 58, sa; 4, 44, sa; 0, 80, d, 7, 5; 5, 01, da, 9, 5; 4, 33, m; 5, 89, t, 3; 4, 91, dd, 6, 3, 5; 4, 30, quint, 7; 1, 39, d, 7; ; 4, 95, da, 10; 1, 80, da, 13, 5; 1, 58, dd, 13, 5, 9, 5; 3, 18, d, 9; 3, 67, dd, 9, 6; 1, 27, d, 6; 4, 38, c, 6, 5; 1, 25, d, 7; 6, 98, s; 2, 10, s y 3, 34, s.

17. Un extracto bacteriano purificado o parcialmente purificado que comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

18. El extracto de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho extracto comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16yunvehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano.

21. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de un medicamento para prevenir la infección bacteriana.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae.

23. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1a16enlafabricación de de un medicamento para controlar una infección bacteriana.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha infección bacteriana es causada por Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae.

25. Un cultivo biológico puro de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo como Designación de Depósito de Patente ATCC PTA-103 54 o un cultivo biológico puro derivado del mismo.

26. Un proceso de preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 19 comprendiendo el procesó cultivar y fermentar un cultivo de una cepa bacteriana de la familia Pseudonocardiaceae, género Kibdelosporangium sp. (MA7385) depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo Designación de Depósito de Patente ATCC PTA10354 o un cultivo biológico puro derivado del mismo.