Uso de un agente de unión que se une específicamente a un receptor OX40,

siendo dicho agente de unión un OX-40L, un dominio funcional de OX40L, una proteína de fusión que comprende OX40L o un dominio funcional de OX40L, un anticuerpo anti-OX-40, o una porción inmunológicamente efectiva de un anticuerpo anti-OX-40, en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un mamífero para mejorar mediante la administración la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de tal manera que dicho agente de unión se presenta a células T del mamífero durante o poco después de la sensibilización de las células T por dicho antígeno o mientras dicho antígeno se está presentando a células T.

Composiciones que contienen un agente de unión a receptor OX-40 o un ácido nucleido que codifica el mismo y procedimientos para potenciar la respuesta inmune específica de antígeno.

Campo de la invención

Esta invención está relacionada con la generación de respuestas inmunes mejoradas en animales, particularmente en humanos y mamíferos no humanos. La invención también está relacionada con la producción de composiciones y materiales para usar en los métodos, por ejemplo en vacunas relacionadas, células, plásmidos, vectores virales y otros, y preparaciones derivadas de ellos. Otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción.

Antecedentes de la invención

Es conocido que muchas interacciones receptor-ligando están involucradas en la inducción, establecimiento y modulación de respuestas inmunes dirigidas frente a antígenos. Al menos dos señales son necesarias para activar una respuesta de células T CD4 ó CD8 a un antígeno (Lenschow et al., 1996). La primera señal se transmite a través del receptor de la célula T (TCR) mediante un antígeno (típicamente un péptido) unido a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I ó II que está presente en la superficie de una célula presentadora de antígeno (APC) La segunda señal implica la unión de un ligando presente en la superficie de la APC con una segunda molécula receptora en la superficie de la célula T. Esta segunda señal se denomina co-estimulación, y el ligando de la APC se conoce habitualmente como una molécula co-estimuladora. La segunda señal que está mejor caracterizada se transmite mediante una interacción entre el receptor CD28 de la célula T, y sus ligandos B7.1 ó B7.2 en la APC, aunque se han descrito algunos otros ejemplos de interacciones de receptor/molécula co-estimuladoras.

En combinación, las dos señales activan la célula T, la cual a su vez secreta citoquinas y prolifera. En el caso de las células T CD4, las células activadas (denominadas CD4+) producen citoquinas, incluyendo IL-2 e INF_γ, las cuales activan las células T asesinas (CD8+) en el lugar de la inflamación. Una vez se han activado las células T CD4, se expresa otro receptor, el CTLA-4, el cual es homólogo al CD28 y se une a moléculas B7 con una afinidad mayor que CD28. La interacción B7/CTLA-4 inhibe la señal de activación de CD28 y transmite una señal negativa que puede infra-regular las respuestas de las células T (Krummel et al., 1996; Walunas et al., 1996). Este mecanismo de infra-regulación puede servir para prevenir respuestas excesivas del sistema inmune, por ejemplo reduciendo la cantidad de citoquinas producidas durante un caso de inflamación. Simultáneamente, no obstante, también puede infra-regular el número de células T que continúan para llegar a ser "células de memoria". Reducir el número de células de memoria significa que menos células de estas estarán disponibles para responder al mismo antígeno la próxima vez que este se encuentre. Sin embargo, hay un número de situaciones donde sería ventajoso mantener, en lugar de infra-regular, una respuesta activa de células T. Por ejemplo, los pacientes con cáncer se beneficiarían de mantener una respuesta activa de las células T frente a células tumorales. El concepto de vacunación requiere que se mantenga una población de células T de memoria que reconozcan el antígeno administrado.

Otra combinación de receptor/ligando para la que se ha propuesto una función en la co-estimulación de células T CD4 es el emparejamiento receptor OX-40/ligando OX-40. Mientras que el receptor CD28 está presente en la superficie de muchas subclases de células T (independientemente de si están activadas o no), el receptor OX-40 ("OX-40") (Paterson et al., 1987; Calderhead et al., 1993) se ha mostrado que está presente sólo en células T CD4+ activadas mediante antígeno in vivo (Weinberg et al., 1994; 1996). Así, se ha demostrado que el OX-40 está presente en células T CD4+ activadas que reconocen un autoantígeno en el lugar de inflamación en una enfermedad autoinmune, pero no en el sistema sanguíneo periférico (Weinberg et al., 1994; 1996). También se ha mostrado que OX-40 está presente en la superficie de un porcentaje de células T CD4+ aisladas de linfocitos infiltrados en tumor y células drenadas de nódulo linfático extraídas de pacientes con tumores de células escamosas de cabeza y cuello y melanomas (Vetto et al., 1997). Se ha mostrado que el ligando de OX-40, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF), co-estimula las células T que han sido activadas con un anticuerpo anti-CD-3 (por ejemplo, de una manera específica no antigénica) (Godfrey et al., 1994). Sin embargo, más allá de su función co-estimulatoria general, se desconoce a día de hoy la función biológica de la interacción del receptor OX-40/ligando OX-40 en la ruta de respuesta inmunitaria. El Abstract de Morris et al Proceedings in American Association for Cancer Research Annual Meeting, 38, No. 0, 1997, describe una transfección satisfactoria de ligando OX-40 en líneas celulares tumorales murinas y humanas.

Resumen de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones añadidas.

Esta invención proporciona la fabricación de composiciones farmacéuticas para métodos que se pueden usar para mejorar y mantener la respuesta inmune de un mamífero hacia un antígeno seleccionado. Mientras que los procedimientos anteriores han intentado aumentar la respuesta inmune en general, las composiciones y métodos descritos aquí están dirigidos específicamente a células T que han sido recientemente activadas en respuesta a un antígeno particular (llamadas "células de memoria") o células T que están en el proceso de tal sensibilización (en inglés "priming"). En particular, se cree que los efectos de los métodos aquí descritos incluyen el incremento del número de células T de memoria, mejorando con ello la respuesta del sistema inmune a un antígeno específico (elegido).

Subyacentes a la invención hay los descubrimientos (1) que la ocupación del receptor OX-40 en células T CD4⁺, especialmente, por ejemplo durante, o poco después, de la sensibilización de dichas células por un antígeno, puede resultar en una respuesta incrementada de las células T CD4⁺ a ese antígeno y (2) que la elevada respuesta a ese antígeno se puede mantener por un periodo de tiempo sustancialmente más largo que en ausencia de dicha ocupación. Como resultado, aumentar la respuesta inmune proporcionando moléculas que ocupan el receptor OX-40, por ejemplo durante la sensibilización de células T, puede incrementar notablemente la resistencia de un animal a una enfermedad, mediante el aumento del reconocimiento por células T de antígenos presentados por agentes infecciosos, tales como bacterias y virus, así como células tumorales.

En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de (i) un agente de unión que se une específicamente a un receptor OX-40, siendo dicho agente de unión un OX-40L, un dominio funcional de OX40L, una proteína de fusión que comprende OX40L o un dominio funcional de OX40L, un anticuerpo anti-OX-40, o una porción inmunológicamente efectiva de un anticuerpo anti-OX-40, en la fabricación de una composición farmacéutica destinada a mejorar en un mamífero la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido, donde la composición se administra de tal forma que dicho agente de unión se presenta a las células T del mamífero durante o poco después de la sensibilización de las células T por dicho antígeno o mientras dicho antígeno se está presentando a las células T.

También proporciona un agente de unión que se une específicamente al receptor OX40, siendo dicho agente de unión OX-40L, un dominio funcional de OX40L, una proteína de fusión que comprende OX40L o un dominio funcional de OX40L, un anticuerpo anti-OX-40, o una porción inmunológicamente efectiva de un anticuerpo anti-OX-40 para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar mediante administración la respuesta inmune del mamífero frente un antígeno específico elegido de tal forma que dicho agente de unión se presenta a células T del mamífero durante o poco después de las sensibilización de las células T por dicho antígeno o mientras dicho antígeno se está presentando a células T.

El antígeno se puede seleccionar de entre antígenos virales,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente de unión que se une específicamente a un receptor OX40, siendo dicho agente de unión un OX-40L, un dominio funcional de OX40L, una proteína de fusión que comprende OX40L o un dominio funcional de OX40L, un anticuerpo anti-OX-40, o una porción inmunológicamente efectiva de un anticuerpo anti-OX-40, en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un mamífero para mejorar mediante la administración la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de tal manera que dicho agente de unión se presenta a células T del mamífero durante o poco después de la sensibilización de las células T por dicho antígeno o mientras dicho antígeno se está presentando a células T.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se usa un anticuerpo anti-OX40 que es un anticuerpo monoclonal.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se usa un anticuerpo anti-OX40 que es un anticuerpo monoclonal humanizado.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que el antígeno es un antígeno viral, un antígeno bacteriano o un antígeno tumoral.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el antígeno es un antígeno tumoral en un mamífero con un tumor.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se usa un agente de unión purificado, según se define en la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune del mamífero frente un antígeno específico elegido en el mamífero mediante administración de la composición y presentación a las células T del mamífero durante o poco después de la sensibilización de las células T por dicho antígeno.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el agente de unión es para el tratamiento del mamífero mediante administración al mamífero aproximadamente 3-7 días después de la administración del antígeno.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa un agente de unión según se define en la reivindicación 1, en la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune de un mamífero frente un antígeno mediante (a) extraer células T de dicho mamífero, (b) incubar ex vivo las células T extraídas con dicho agente de unión, y (c) devolver las células T así tratadas al mamífero.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el mamífero tiene un tumor, y el antígeno es un antígeno tumoral.

10. Un agente de unión que se une específicamente a un receptor OX40, siendo dicho agente de unión un OX-40L, un dominio funcional de OX40L, una proteína de fusión que comprende OX40L o un dominio funcional de OX40L, un anticuerpo anti-OX-40, o una porción inmunológicamente efectiva de un anticuerpo anti-OX-40, para el uso en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar mediante administración la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de tal forma que dicho agente de unión se presenta a las células T del mamífero durante o poco después de la sensibilización de las células T por dicho antígeno o mientras dicho antígeno se está presentando a las células T.

11. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el agente de unión es un anticuerpo anti-OX40 que es un anticuerpo monoclonal.

12. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el agente de unión es un anticuerpo monoclonal humanizado.

13. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 10, la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el antígeno es un antígeno viral, un antígeno bacteriano o un antígeno tumoral.

14. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el antígeno es un antígeno tumoral en un mamífero con un tumor.

15. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 10, en el que en el método se usa una composición farmacéutica que comprende dicho agente de unión purificado y un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del mamífero para mejorar la respuesta inmune del mamífero frente un antígeno específico elegido mediante la administración de la composición y presentación a células T del mamífero durante o poco después de las sensibilización de las células T por el antígeno.

16. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el agente de unión es para el tratamiento del mamífero mediante la administración al mamífero aproximadamente 3-7 días después de la administración del antígeno.

17. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el método comprende tratar al mamífero para mejorar la respuesta inmune del mamífero frente un antígeno mediante (a) extraer células T de dicho mamífero, (b) incubar ex vivo las células T extraídas con dicho agente de unión, y (c) devolver las células T así tratadas al mamífero.

18. El agente de unión para usar en un método de tratamiento de un mamífero para mejorar la respuesta inmune frente un antígeno específico elegido en el mamífero de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el mamífero tiene un tumor, y el antígeno es un antígeno tumoral.