ACTIVADOR DEL RECEPTOR DELTA SENSIBLE A PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS.

Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas. La presente invención se refiere a un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas. El peroxisoma es un órgano pequeño presente en las células de animales y plantas y su matriz contiene varias enzimas tales como catalasas. Varios compuestos tales como fibratos, herbicidas y plastificantes derivados del ácido ftálico se conocen como proliferadores de peroxisomas que inducen la proliferación de peroxisomas. Isseman et al. han identificado un receptor nuclear que es activado por proliferadores de peroxisomas y lo llamaron receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Nature, 347, p645-650, 1990. Se han identificado tres subtipos tales como PPAR, PPAR y PPAR. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994. Los fibratos mencionados anteriormente usados como fármacos reductores de triglicéridos (TG) séricos pueden modular la actividad del PPAR. Además, los compuestos de tiazolidina (Troglitazona, Rosiglitazona, Pioglitazona) útiles en el tratamiento de la diabetes también son conocidos ligandos de PPAR. Se ha informado que varios compuestos tales como GW-2413 (Glaxo Wellcome), L-165041 (Merck) e YM-16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) activan el PPAR. Cada fórmula es la siguiente: GW-2433 L-165041 YM-16638 2   El documento WO 92/10468 describe que GW-2433 se puede emplear para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis. El documento WO 97/28115 describe que L-165041 se puede emplear para el tratamiento de la diabetes y la supresión de la obesidad. El documento WO 99/04815 describe que YM-16638 muestra efectos para reducir el colesterol sérico y reducir el LDL colesterol. Recientemente, JBC, 272(6), p3406-3410, 1997 y Cell, 99, p335-345, 1999 describen la propuesta de aplicación de un ligando de PPAR como agente anticáncer y agente antiinflamatorio. La Patente Europea 558 062 describe el siguiente compuesto A que tiene una estructura similar a la de la fórmula general (I) [mencionada más adelante] que representa un compuesto de la invención: J. Immunol. Procedimientos, 207(1), 23-31, 1997 describe un compuesto B que tiene la siguiente fórmula: Todos los compuestos identificados por el compuesto A, el compuesto B y la fórmula general (I) de la invención se pueden describir como compuestos de tipo ácido fenoxiacético. Sin embargo, existen diferencias estructurales claras entre los compuestos A, B y el compuesto de la invención. Por ejemplo, el grupo fenoxi de los compuestos A y B tiene el grupo propilo sustituido con el grupo oxazolilo o el grupo etoxi sustituido con el grupo oxazolilo, mientras que el compuesto de la invención tiene el grupo propionilo sustituido con el grupo oxazolilo o similares. Además el anillo oxazol de los compuestos A y B tiene solo uno de los grupos etilo o fenilo, mientras que el compuesto de la invención puede tener ambos grupos. Además, si bien el documento EP 558 062 anteriormente mencionado enseña que el compuesto A es de valor para el tratamiento de la hipertrombinemia y como depresor de la presión arterial, no se hace mención a un efecto como ligando de PPAR. Además, si bien J. Immunol. Methods enseña el uso del compuesto B como depresor de la presión arterial, no existe una descripción concreta que enseñe que el compuesto es efectivo como ligando de PAAR. Recientemente, el documento WO 01/40207 describe un derivado sustituido de oxa(tia)zol que muestra una acción agonista para PPAR, y el documento WO 01/16120 describe un derivado de oxa(tia)zol sustituido con un grupo biarilo que se puede emplear como agente para controlar a PPAR. En comparación con los compuestos de la invención, el compuesto de WO 01/40207 tiene C(=O)NH como grupo X y un enlace de cadena de alquileno como grupo Y, y el compuesto de WO 01/16120 tiene una cadena de alquileno como grupo X y O, X o similares como grupo Y. Por consiguiente, la diferencia estructural es clara. En Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2001, Apr.24; 98(9): 5306-11, y en el documento WO01/00603 se describe que el siguiente compuesto GW-501516 tiene una acción agonista altamente selectiva para PPAR. 3 GW-501516 Existe una diferencia estructural clara entre GW-501516 y el compuesto de la invención, es decir, GW-501516 tiene el grupo metilo como X de la presente invención, y S como Y. Además, cada uno de los documentos WO 02/14291 (Nippon Chemifar Co., Ltd.) y WO 02/50048 (GLAXO) describe un compuesto que tiene una acción agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas. El documento WO 02/50048 describe intermediarios de síntesis tales como el ácido etil[2-metil-4-(3-(4-metil-2- [4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)propanoil)fenoxi]-acético, ácido etil[2-metil-4-((4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1,3-tiazol-5-il)acetil)fenoxi]acético, ácido etil[4-(1-hidroxi-3-(4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)propil)-2metilfenoxi]acético, ácido etil[4-(1-hidroxi-2-(4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)etil)-2-metilfenoxi]acético. La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general mencionada a continuación (I) y una sal del mismo, que tiene una acción agonista (acción como activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas. La invención reside en un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: donde R 1 es fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2- 8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo; R 2 es alquilo C2-8; A es oxígeno o azufre; X es una cadena de alquileno C1-8; Y es C (=O); cada uno de R 3 , R 4 y R 5 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo o piridilo; B es CH; Z es oxígeno o azufre; cada uno de R 6 y R 7 es hidrógeno o alquilo C1-8; y   R 8 es hidrógeno o alquilo C1-8; con la condición de que al menos uno de R 3 , R 4 y R 5 no sea hidrógeno. La invención también proporciona un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas, que contiene como componente efectivo un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. 4   En la fórmula (I), los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y pentilo. Los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente halógeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que están sustituidos con 1-3 halógenos tales como flúor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo. Los ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi y pentiloxi. Los ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente halógeno incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi sustituidos con 1-3 átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 2- fluoroetoxi. Los ejemplos de los grupos alquenilo que tienen 2-8 átomos de carbono incluyen vinilo y alilo. Los ejemplos de los grupos alquinilo que tienen 2-8 átomos de carbono incluyen propargilo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo de 3-7 miembros incluyen ciclohexilo y ciclopentilo. Los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente cicloalquilo de 3-7 miembros incluyen ciclohexilmetilo y ciclopentilmetilo. (1) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, en el que R 1 es fenilo que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tienen 1-3 átomos de halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene 1-3 átomos de halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo. (2) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo o (1), en el que R 1 está unido a la 2da. posición. En el caso de que R 1 esté unido a la 2da. posición, R 4 está unido a la 4ta. posición y -X-Y- está unido a la 5ta. posición, o R 4 está unido a la 5ta. posición y -X-Y- está unido a la 4ta. posición. (3) Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1) o (2), en el que cada uno de R 3 , R 4 y R 5 es hidrógeno, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 que tiene halógeno. (4) Aun otro compuesto preferido... [Seguir leyendo]

R 1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo; R 2 es alquilo C2-8; A es oxígeno o azufre; X es una cadena de alquileno C1-8; Y es C(=O); cada uno de R 3 , R 4 y R 5 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo o piridilo; B es CH; Z es oxígeno o azufre; cada uno de R 6 y R 7 es hidrógeno o alquilo C1-8; y R 8 es hidrógeno o alquilo C1-8; con la condición de que al menos uno de R 3 , R 4 y R 5 no sea hidrógeno. 2. El compuesto o sal del mismo definido en la reivindicación 1, en el que R 1 está unido a la 2da. posición. 3. El compuesto o sal del mismo definido en la reivindicación 1 o 2, en el que R 8 es hidrógeno, 4. El compuesto o sal del mismo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes de R 3 , R 4 y R 5 diferentes de hidrógeno están ubicados en las posiciones orto con respecto a Z- CR 6 R 7 CO2 8 . 5. El compuesto definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es ácido [4-[3-[2- (4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es ácido [4-[3-[2- 2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenoxi]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas que contiene como componente efectivo un compuesto o una sal del mismo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 44