Derivado de diazepindiona.

Un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I),

o su sal farmacológicamente aceptable:en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupoalquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituidocon 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos decarbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos decarbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos decarbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene unresto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos decarbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, o sulfamoílo;

cada uno de R4 y R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos dehalógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; y

W representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno comomiembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupoalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituidocon 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/052571.

Solicitante: NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-3, Iwamoto-cho 2-chome Chiyoda-ku Tokyo 101-0032 JAPON.

Inventor/es: TAKAHASHI, TOSHIHIRO, SAKUMA,SHOGO, USHIODA,MASATOSHI, IMAI,TOSHIYASU, INOUE,KAZUHIDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5513 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07D403/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D417/10 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

PDF original: ES-2432265_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivado de diazepindiona Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de diazepindiona que muestra antagonismo con el receptor P2X4.

Antecedentes de la invención Los receptores de ATP se clasifican básicamente en la familia P2X de receptores de tipo canal iónico, y la familia P2Y de receptores acoplados a proteína G. Hasta la fecha, se han divulgado, respectivamente, siete subtipos (P2X1-7) y ocho subtipos (P2Y1, 2, 4, 6, 11-14) .

Se ha divulgado que el receptor P2X4 (Genebank n.º X87763) , que es un subtipo de la familia P2X, está presente ampliamente en el sistema nervioso central. Véanse los siguientes documentos: Documento no de patente 1: Buell, et ál. (1996) , EMBO J., 15: 55-62; Documento no de patente 2: Seguela, et ál. (1996) , J. Neurosci., 16: 448-455; Documento no de patente 3: Bo, et ál. (1995) , FEBS Lett., 375: 129-133; Documento no de patente 4: Soto, et ál. (1996) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 3684-3788; y

Documento no de patente 5: Wang, et ál. (1996) , Biochem. Res. Commun., 220: 196-202. El mecanismo de la patogénesis de dolores intratables, tales como el dolor neuropático, no está claro. Por tanto, si los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y la morfina no son eficaces, no existe otra farmacoterapia. En este caso, el paciente y las personas de su entorno soportan una gran carga mental y física. El dolor neuropático está provocado por daños en los sistemas nerviosos central o periférico, por ejemplo, dolor después de cirugía, cáncer, lesión de la médula espinal, herpes zoster, neuritis diabética, o neuralgia del trigémino.

En fechas recientes, Inoue, et ál. han estudiado la implicación de los receptores P2X en el dolor neuropático utilizando un modelo animal de daños en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal que induce alodinia, e indican que el dolor de nervios dañados (en particular, alodinia) está provocado a través de los receptores P2X4 de la microglia espinal. Véanse los siguientes documentos:

Documento no de patente 6: M. Tsuda, et ál. (2003) , Nature, 424, 778-783; Documento no de patente 7: Jeffrey A. M. Coull, et ál. (2005) , Nature, 438, 1017-1021; y Documento de patente 1: publicación de patente de EEUU n.º 20050074819. Por consiguiente, se espera que los compuestos que inhiben la acción de los receptores P2X4 puedan emplearse

para prevenir o tratar dolores nociceptivos, inflamatorios y neuropáticos. El documento WO 2004/085440 (documento de patente 2) divulga que los derivados de benzofuro-1, 4-diazepin-2ºna que tienen la siguiente fórmula (A) ilustrada muestran antagonismo con el receptor P2X4:

en la que R1 es halógeno, y R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C (O) -OR3, C (O) -NR4R5, SO2-OR3, o SO2-NR4R5, o en la que R1 es hidrógeno, y R2 es halógeno, nitro, ciano, C (O) -OR3, C (O) -NR4R5, SO2-OR3, o SO2

NR4R5.

Los presentes inventores han descubierto derivados de 1, 4-diazepin-2-ona que muestran antagonismo con el

receptor P2X4, y han presentado las siguientes solicitudes de patente:

Documento de patente 3: WO 2007/072974

Documento de patente 4: WO 2007/074940

Documento de patente 5: WO 2008/023847

La publicación de patente japonesa n.º 2 (1990) -30443 (documento de patente 6) divulga compuestos representados por la siguiente fórmula (C) :

El documento de patente 6 divulga que los compuestos representados por la fórmula (C) pueden utilizarse como 10 acopladores fotográficos. Sin embargo, el documento de patente 6 no indica nada con respecto a la relación entre estos compuestos y el antagonismo con el receptor P2X4.

Divulgación de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I) , que muestra antagonismo con el receptor P2X4.

La presente invención se refiere a un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I) , o su sal farmacológicamente aceptable:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;

cada uno de R2 yR3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o sulfamoílo;

cada uno de R4 yR5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; y

W’ representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.

La invención también se refiere a un antagonista del receptor P2X4 que contiene un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I) , o su sal farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo.

La invención también se refiere a un agente preventivo o terapéutico para dolores neuropáticos que contiene un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I) , o su sal farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo.

Mejor modo de la invención La presente invención se decribirá a continuación con más detalle.

En el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) , el grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R1, R2, R3, R4, y R5 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo.

El grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono para R1 puede ser alilo.

El grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R1, R2, R3, R4, yR5 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o t-butilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, tal como de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, o bromo, y preferiblemente es trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2

bromoetilo, o 2-fluoroetilo. El grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo para R1, R4, y R5 puede ser bencilo. El grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,

butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, o hexiloxi. El grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R2 yR3 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o t-butilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, tal como de 1 a 3

átomos de flúor, cloro, o bromo, y preferiblemente incluye trifluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, o 2fluoroetoxi. El átomo de halógeno para R2 yR3 puede ser un átomo de flúor, cloro, y bromo. El grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metilamino o etilamino. El grupo dialquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser dimetilamino o dietilamino. El grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser acetilamino. El grupo acilamino group que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R2 y

R3 puede ser trifluorometilcarbonilamino. El grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I) , o su sal farmacológicamente aceptable:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;

cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o sulfamoílo;

cada uno de R4 y R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; y

W representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.

2. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-oxadiazol, pirazol o imidazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.

3. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol, 1, 2, 4-triazol, o 1, 2, 3-triazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, y ciano.

4. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol o 5-tioxo-1, 2, 4-oxadiazol.

5. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol.

6. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

7. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un átomo de hidrógeno.

8. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

9. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de R4 y R5 es un átomo de hidrógeno.

10. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

11. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es un átomo de hidrógeno.

12. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

13. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un átomo de hidrógeno.

14. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como antagonista del receptor P2X4.

15. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un procedimiento para prevenir o tratar dolores neuropáticos.

16. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que el derivado de diazepindiona es 5-[3- (1H-tetrazol-5-il) fenil]-1H-nafto[1, 2-b][1, 4]diazepin-2, 4 (3H, 5H) -diona.

17. Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que el derivado de diazepindiona es 5-[3- (5-tioxo-4H-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) fenil]-1H-nafto[1, 2-b][1, 4]diazepin-2, 4 (3H, 5H) diona.


 

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