DERIVADO DE PIRIMIDINA CONDENSADO E INHIBIDOR DE XANTINA OXIDASA.

Compuestos de la siguiente fórmula (I) o sales del mismo: en la que R 1 representa un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono,

un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono; R 2 representa ciano, nitro, formilo, carboxilo, carbamoilo, o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono; R 3 representa hidroxilo, amino, carboxilo, mercapto, OR 4 o NHR 5 , en los que cada uno de R 4 y R 5 es un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono; X representa oxígeno, -N(R 6 )- o -S(O)n-, en el que R 6 es hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, o el grupo para R 1 , y n es un número entero de 0 a 2; y Y representa oxígeno o azufre.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/011188.

Solicitante: NIPPON CHEMIPHAR CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-2-3, IWAMOTO-CHO, CHIYODA-KU TOKYO 101-0032 JAPON.

Inventor/es: KOBAYASHI, TADASHI, YOSHIDA, SHINICHI, YAMAKAWA, TOMIO, KOBAYASHI,KUNIO, MOCHIDUKI,NOBUTAKA, SHINOHARA,YORIKO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 13 de Junio de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/519 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P19/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07D498/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P19/06 A61P 19/00 […] › Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2367118_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

[CAMPO DE LA INVENCIÓN]

La presente invención se refiere a un inhibidor de xantina oxidasa.

5 [ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN]

La hiperuricemia provoca gota e insuficiencia renal y está considerada además como un factor que provoca enfermedad coronaria. Adicionalmente, se ha sugerido que la hiperuricemia está estrechamente relacionada con el desarrollo de enfermedades de las personas adultas, tales como hipertensión. Por tanto, el tratamiento de la hiperuricemia puede ser eficaz no sólo para tratar la gota sino también para prevenir diversas enfermedades relacionadas con la nutrición diaria y que se desarrollan con el avance de la edad.

En la actualidad, la hiperuricemia se trata utilizando un inhibidor para inhibir la producción de ácido urémico, tal como alopurinol, y un acelerador para el uricotelismo, tal como benzbromalona. Sin embargo, es bien sabido que el alopurinol provoca efectos secundarios tales como lesión, hepatopatía, y problemas mielogenéticos. El alopurinol y su producto metabólico (oxipurinol) son excretados por el riñón. No obstante, si la excreción de ácido úrico disminuye, la excreción de estos compuestos disminuye también, y aumentan sus concentraciones en sangre. Por consiguiente, aumenta la probabilidad de provocar efectos secundarios.

Se ha comunicado que la benzbromalona también provoca hepatopatía. En consecuencia, se desea desarrollar nuevos agentes farmacéuticos a fin de que los especialistas puedan seleccionar productos farmacéuticos más apropiados. Recientemente, se han dado a conocer los inhibidores de xantina oxidasa mencionados más abajo que carecen de núcleo de purina, tales como TMX-67 (Teijin Corporation, Publicación 1 de Patente: WO 92/09279), Y-700 (Mitsubishi Wellpharma Corporation, Publicación 2 de Patente: WO 98/18765) y KT651 (Kotobuki Corporation, Publicación 3 de Patente: JP-A-12-1431):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Los presentes inventores llevaron a cabo estudios sobre heteroanillos condensados bicíclicos que tienen una estructura que difiere de las estructuras mencionadas anteriormente, y presentaron una solicitud de patente (Publicación 4 de Patente: WO 03/042185, que corresponde al documento EP 1452528). Los inventores llevaron a cabo adicionalmente estudios y descubrieron que los compuestos de la fórmula (I) mencionada más abajo, que son 4-hidroxi-2-feniltiazolo[5,4-d]pirimidina o 4-hidroxi-2-feniloxazolo[5,4-d]pirimidina, en las que su grupo fenilo tiene ciano en la posición 3 y fenoxi o similar en la posición 4, tienen un efecto inhibidor de xantina oxidasa. La presente invención se ha completado basándose en el descubrimiento.

[DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN] La presente invención tiene como objeto proporcionar compuestos de la fórmula (I) mencionada más abajo que tienen un efecto inhibidor de xantina oxidasa (XOD).

La invención se basa en los compuestos de la siguiente fórmula (I) y sus sales:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 representa un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono;

R2 representa ciano, nitro, formilo, carboxilo, carbamoilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono;

R3 representa hidroxilo, amino, carboxilo, mercapto, OR4 o NHR5, en los que cada uno de R4 y R5 es un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado de grupos y átomos que consisten en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono;

X representa oxígeno, -N(R6)-, o -S(O)n-, en el que R6 es hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, o el grupo para R1, y n es un número entero de 0 a 2; y Y representa oxígeno o azufre.

Adicionalmente, la invención se refiere a un inhibidor de xantina oxidasa que contiene un compuesto de la fórmula (I)

o una sal del mismo como componente activo.

Adicionalmente, la invención se refiere a un agente para tratar hiperuricemia que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo como componente activo.

3 [Realizaciones preferidas de la invención]

La invención se describe a continuación con más detalle.

Ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles del grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R4, R5, R6 y R1 en la fórmula (I) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, y pentilo.

Ejemplos de los grupos alquilo sustituidos con halógeno que tienen 1-8 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R1 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, y pentilo que tiene un sustituyente tal como 1-3 flúor, cloro, bromo, o similar.

Ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R1 incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, t-butiloxi, y pentiloxi.

Ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono y que tienen un sustituyente alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R1 incluyen metoximetoxi.

Ejemplos de los grupos alcoxicarbonilo que tienen 2-8 átomos de carbono para R2 y grupos alcoxicarbonilo que tienen 2-8 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles y el grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R1 incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y propiloxicarbonilo.

Ejemplos de los átomos de halógeno que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono o grupo heteroarilo para R1 y también para el grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono para R4 y R5 incluyen flúor, cloro y bromo.

Ejemplos de los grupos arilo que tienen 6-10 átomos de carbono para R1, los grupos arilo que tienen 6-10 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo o heteroarilo para R1, y los grupos arilo que tienen 6-10 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono para R4 y R5 incluyen fenilo y naftilo.

Ejemplos de los grupos ariloxi que tienen 6-10 átomos de carbono que son sustituyentes opcionalmente unibles para el grupo arilo o heteroarilo que tiene 6-10 átomos de carbono para R1 y también para el grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono para R4 y R5 incluyen feniloxi y naftiloxi.

Ejemplos de grupo heteroarilo para R1 incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridilo, indolilo y quinolilo.

Se prefiere que n sea 0.

El compuesto de la fórmula (I) puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una sal de un metal alcalino tal como sodio, potasio o litio.

Se describen a continuación compuestos preferidos según la invención.

(1) Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos, en los que R1 representa un grupo fenilo, naftilo, furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridilo, indolilo o quinolilo que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la siguiente fórmula (I) o sales del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono;

R2 representa ciano, nitro, formilo, carboxilo, carbamoilo, o un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono;

R3 representa hidroxilo, amino, carboxilo, mercapto, OR4 o NHR5, en los que cada uno de R4 y R5 es un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono que pueden tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono;

X representa oxígeno, -N(R6)- o -S(O)n-, en el que R6 es hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, o el grupo para R1, y n es un número entero de 0 a 2; y Y representa oxígeno o azufre.

2. Los compuestos o sales de los mismos definidos en la reivindicación 1, en los que R1 representa un grupo fenilo, naftilo, furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridilo, indolilo o quinolilo, que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono.

3. Los compuestos o sales de los mismos definidos en la reivindicación 1, en los que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, y un grupo ariloxi que tiene 6-10 átomos de carbono.

4. Los compuestos o sales de los mismos definidos en la reivindicación 1, en los que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo y átomo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido con halógeno que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-8 átomos de carbono, formilo, carboxilo, halógeno, fenilo, y fenoxi.

5. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R2 representa ciano o nitro.

40 6. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R2 representa ciano.

7. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R3 representa hidroxilo.

8. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R3 está unido en la posición 4 del heteroanillo condensado.

9. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que X es oxígeno, NH, o azufre.

5 10. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que X es oxígeno.

11. Los compuestos o sales de los mismos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que Y es azufre.

12. Un inhibidor de xantina oxidasa que contiene como ingrediente activo un compuesto o una sal del mismo según 10 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un agente para tratar hiperuricemia que contiene como ingrediente activo un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.


 

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