Agente activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metil)fenil]tiazol-5-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4 5 -[3-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propenoil]-2-metilfenil]propilacrílico;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[1-[2-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propiónico;

N-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina;

N-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina;

N-[4-[3-[3-Isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propionil]fenil]-N-metilglicina;

N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5-tiazolil]propionil]-2-etilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiónico; y

Ácido 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Agente activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas

La presente Invención se refiere a un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), y a usos en métodos de tratamiento y/o profilaxis.

Como activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), se han identificado tres subtipos, a saber, PPARa, PPARyy PPAR5 (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, págs. 7335-7359, 1994).

Se han reportado diversos compuestos con respecto a funciones de transcripción activadora de los subtipos de PPAR, que disminuyen el nivel de azúcar en la sangre, o que mejoran el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, GB-59735 (GSK), KRP-11 (Kyorin) y NS-22 (Roche-Nippon Shinyaku) han sido reportados como a-agonista 1 selectivo que tiene la función de mejorar el metabolismo de los lípidos (J Pharmacol Exp Ther 39(3): 97, Junio de 21).

Otros agentes tienen una función como agonista dual para PPARy y PPARa. Por ejemplo, derivados de TZD (tiazolidinadiona) tales como KRP-297 (Kyorin) y otros tales como Muraglitazar (BMS) y Tesaglitazar (AstraZeneca), que se muestran a continuación, se conocen como agentes que tienen la función. Los compuestos han sido 15 desarrollados como agentes para el tratamiento de la diabetes para tener una función principal para PPARa. Por lo tanto, se reporta que los compuestos no tienen una fuerte función para PPARy.

Como agonista selectivo para PPAR5, se conoce el GW-51516 (GSK), que tiene la siguiente fórmula de tipo ácido 2 fenoxiacético. La solicitud de patente internacional WO 1/63 y Bioorg Med Chem Lett 13 (23) 1517-1521 reportan que el compuesto ha sido desarrollado como agente para mejorar el metabolismo de los lípidos.

La solicitud de patente internacional WO 1/63 describe además los siguientes compuestos de tipo fenilglicina y tipo ácido fenilpropiónico.

Los presentes inventores han presentado la solicitud de patente internacional WO 2/76957, que describe que el siguiente compuesto de tipo ácido fenilacético tiene una función de activar la transcripción de PPARó.

Los presentes inventores han presentado además la solicitud de patente internacional WO 3/16291, que describe que un compuesto de tipo ácido fenoxiacético sustituido tiene también una excelente función de activar la transcripción de PPARó.

La solicitud de patente internacional WO 4/63184 ha descrito recientemente un compuesto de tipo ácido fenilpropiónico que tiene tiofeno en su fórmula como modulador de PPAR.

Bioorg Med Chem Lett 13 (23) 1517-1521 describe que la función activadora de tipo ácido fenilpropiónico para PPARó es aproximadamente 3 veces más débil que la función de tipo ácido fenoxiacético.

La solicitud de patente internacional WO 1/63 y Bioorg Med Chem Lett 13 (23) 1517-1521 no hacen mención a un efecto médico del tipo fenilglicina.

Los compuestos acordes con la presente Invención difieren de los compuestos mencionados anteriormente tales 15 como el GW-51516. Los documentos mencionados anteriormente no hacen mención a los compuestos.

Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que tienen una función de activar el receptor activado por el prollferador de peroxisomas.

Los presentes inventores han estudiado y descubierto que compuestos de tipo ácido fenilpropiónico tienen inesperadamente una excelente función de activar el receptor activado por el proliferador de peroxisomas ó, que es 2 diferente de las descripciones en Bioorg Med Chem Lett 13 (23) 1517-1521. La presente invención ha sido completada en base al descubrimiento. La presente invención se refiere a los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En la presente memoria también se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:

(I)

en donde cada uno de W1 y W2 es independientemente CH o nitrógeno;

X es NR5 o CRSR7, en donde R5 es hidrógeno, alquilo Ci_8, alquilo Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo Ci.8 sustituido con alcoxi C-|.8, cicloalqullo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo Ci_8 sustituido con clcloalqullo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo Ci_8 sustituido con fenilo, acilo C2.8, o alquenllo C2-8, y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci_8;

Y es -(CR8R9)n-, en donde cada uno de R8 y R9 es Independientemente hidrógeno o alquilo Ci.8, y n es 1 a 4; o

X e Y están combinados para formar -CR =CR - o etinileno, en donde cada uno de R y R es

independientemente hidrógeno o alquilo Ci.8;

Z es carboxilo o tetrazolilo;

G es O, S o CR12R13, en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci_8;

A es un anillo heterocíclico de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en tiazol, oxazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano y pirrol, que pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C-|.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi Ci_8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido con halógeno, alcoxi Ci.8 sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, acilo C2-8, arilo C8.io, y un grupo heterocíclico de cinco miembros o seis miembros;

B es una cadena de alquileno Ci_8, alquenileno C2-8O alquinileno C2-8, en donde la cadena puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci_8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alcoxi C-|.8, y halógeno;

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi Ci_8, halógeno, alquilo Ci.8 sustituido con halógeno, alcoxi Ci_8 sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, acilo C2-8, arilo C8- 1, o un grupo heterocíclico de cinco miembros o seis miembros;

cada uno de R3y R4 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci_8; y

m es un número entero de a 3.

En la presente memoria también se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II) o una sal del mismo:

en donde Ga es O, S o CH2;

Aa es un anillo heterocíclico de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en tiazol, oxazol y tiofeno, que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci.8, alcoxi Ci_8, halógeno, alquilo Ci-8 sustituido con halógeno, alcoxi Ci_8 sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, y acilo C2-8;

Ba es una cadena de alquileno Ci.8o alquenileno C2.8; y

cada uno de R1a y R2a es Independientemente hidrógeno, alquilo Ci.8, alcoxi Ci.8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido con halógeno, alcoxi Ci.8 sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, o acilo C2.8;

En la presente memoria también se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula (III) o una sal del mismo:

(III)

(II)

en donde Gb es O, S o CH2;

Ab es un anillo heterocíclico de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en tiazol, oxazol y tiofeno, que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alcoxi Ci_8, halógeno, alquilo C-i-8 sustituido con halógeno, alcoxi Ci-ssustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, y adío C2-8;

Bb es una cadena de alquileno C1-8 o alquenlleno C2-8;

cada uno de R1b y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1.8, alcoxi C1.8, halógeno, alquilo C1.8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, o acilo C2-8; y

R3b es hidrógeno o alquilo C1.8.

La presente invención se refiere a un activador del receptor activado por el prollferador de peroxisomas 5 que contiene como componente eficaz un compuesto definido en las reivindicaciones adjuntas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención se refiere además a los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas 6, tal como dislipidemia, síndrome metabólico, obesidad, incluyendo de tipo grasa en órganos internos, aterosclerosis o enfermedad asociada con la misma, o diabetes.

La presente invención se describe a continuación en más detalle.

En la fórmula (I), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1, R11, R12, R13, un sustituyente del anillo heterocíclico de cinco miembros representado por A, y un sustituyente de la cadena de alquileno C1.8, alquenlleno C2-8 o alqulnlleno C2-8 representada por B pueden ser alquilo C1.8. Los ejemplos del alquilo C1.8 Incluyen metilo, etilo, propilo, ¡sopropllo, butilo, ¡sobutilo, t-butilo, pentilo y hexllo.

R1, R2, R5,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metil)fen¡l]t¡azol-5-¡l]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propenoil]-2-metilfenil]propilacrílico;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[1-[2-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propiónico;

N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina;

N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina;

N-[4-[3-[3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propionil]fenil]-N-metilglicina;

N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina;

Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5-tiazolil]propionil]-2-etilfenil]propiónico;

Ácido 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiónico; y Ácido 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4- oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas delta que contiene como componente eficaz un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en la reivindicación 1 o 2.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en la reivindicación 1 o 2, para uso en un método de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas delta.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso definido en la reivindicación 4, en donde la enfermedad es hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, no colesterolemia HLD, hiperproteinemia VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de sistema cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, incluyendo de tipo grasa en órganos internos, diabetes, hiperglicemia, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, hiperinsulinemia, complicación diabética, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, cardiomiopatía, hipertensión, hígado graso, hepatitis grasa no alcohólica, trombo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, leucodistrofia adrenal, dermatitis, psoriasis, acné, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome del intestino hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, pancreatitis, o cáncer.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso definido en la reivindicación 5, en donde la enfermedad es dislipidemia, síndrome metabólico, obesidad, incluyendo de tipo grasa en órganos internos, aterosclerosis o diabetes.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso definido en la reivindicación 5, en donde el cáncer es cáncer de colon, cáncer del intestino grueso, cáncer de piel, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovarios o cáncer de pulmón.