Compuestos de la fórmula I,

en la cual

R1 significa H;

R6,

R7, R8, R9, R10, independientemente entre sí, significan H, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3,fenilo, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6) ó NR3R4, en donde alquilo y fenilo pueden estar sustituidos una ovarias veces con R2, y en donde respectivamente dos de los radicales R6, R7, R8, R9, R10 en posiciónvecina en el anillo de fenilo pueden formar conjuntamente un radical -CH≥CH-CH≥CH-;

m significa 0, 1, 2 ó 3;

X significa -(CH2)2-;

R2 significa F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquilo(C1-C6) u O-alquilo(C1-C6), en donde el alquilo puedeestar sustituido una o varias veces con OH, F, Cl, Br ó CN;

R3 y R4 independientemente uno de otro, significan H o alquilo(C1-C6), y

en donde está excluido el compuesto ácido 3-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-propanoico; y sus salesfisiológicamente tolerables.

Ácidos carboxílicos sustituidos con fenilamino-benzoxazol, método para su producción y uso de los mismos como medicamentos.

La invención se refiere a ácidos carboxílicos sustituidos con fenilamino-benzoxazol, así como a sus sales fisiológicamente tolerables.

En el estado actual de la técnica ya se describieron compuestos estructuralmente parecidos (véanse documentos WO 94/08962, WO91/19702, WO98/40381, WO2005/070920) .

La invención tenía por objeto poner a disposición compuestos que desarrollaran un efecto terapéutico aprovechable. El objeto consistía especialmente en encontrar nuevos compuestos que fueran adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes.

Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la cual

R1 significa H;

R6, R7, R8, R9, R10, independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenilo, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (C1-C6) ó NR3R4, en donde alquilo y fenilo pueden estar sustituidos una o varias veces con R2, y en donde respectivamente dos de los radicales R6, R7, R8, R9, R10 en posición vecina en el anillo de fenilo pueden formar conjuntamente un radical -CH=CH-CH=CH-;

m 0, 1, 2 ó 3;

X - (CH2) 2-;

R2 F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6) , en donde el alquilo puede estar sustituido una o varias veces con OH, F, Cl, Br ó CN;

R3, R4 independientemente unos de otros, H o alquilo (C1-C6) , y

en donde está excluido el compuesto ácido 3- (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il) -propanoico;

así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Si en los compuestos de la fórmula I pueden aparecer varias veces los radicales o sustituyentes, todos podrán tener, de modo independiente entre sí, los significados indicados y podrán ser idénticos o diferentes.

Los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno en los radicales X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus mezclas. Las sales farmacéuticamente tolerables son en particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables apropiadas de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico y ácido tartárico. Para fines medicinales se utiliza, de manera particularmente preferida, la sal de cloro. Sales con carácter básico apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metal

alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y de calcio) sales de cinc, sales de trometamol- (2-amino-2-hidroximetil1, 3-propanodiol) , sales de dietanolamina, de lisina, de arginina, de colina, de meglumina o de etilendiamina.

Las sales con un anión o catión que no sea farmacéuticamente tolerable pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermediarios útiles para la preparación o purificación de las sales farmacéuticamente tolerables y/o para su utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

Los compuestos según la invención también pueden existir en diversas formas polimorías, por ejemplo como formas amorías y polimorías cristalinas. Todas las formas polimorías de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto más de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuestos de acuerdo con la fórmula (I) " se refieren a compuestos de la fórmula (I) tal como se describió previamente, así como a sus sales y solvatos, tal como se describieron aquí.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables representan medicamentos ideales para el tratamiento de elevadas concentraciones lipídicas en sangre, del síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, de la desregulación de LDL, HLD y VLDL ó de enfermedades circulatorias cardiacas y alteraciones del metabolismo lipídico, especialmente de la hiperlipidemia.

Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en combinación con otros principios activos.

La cantidad de un compuesto según la fórmula (I) , necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilización pretendida, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0, 1 mg a 100 mg (típicamente de 0, 1 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0, 1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, a modo de ejemplo, de 0, 01 a 100 mg, típicamente de 0, 02 a 50 mg. Para la prevención o la terapia de los estados antes mencionados, se pueden utilizar los compuestos según la fórmula (I) como compuestos en sí, pero preferentemente están presentes con un excipiente tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el excipiente debe ser tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea nocivo para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido, o bien ambas cosas, y se formula junto con el compuesto preferentemente como dosis unitaria, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0, 05% a 95% en peso de principio activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales esencialmente consisten en que los componentes se mezclan con excipientes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.

Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas que son apropiadas para la administración oral y peroral (por ejemplo, sublingual) , aunque la forma de administración más apropiada depende en cada caso individual del tipo y la gravedad del estado por tratar y del tipo de compuesto utilizado según la fórmula (I) . También pertenecen al marco de la invención las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones en forma de grageas de efecto retardado. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos apropiados para la administración oral se pueden presentar en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea, comprimidos para chupar o comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) ; como polvos o granulados; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, tal como se acaba de mencionar, pueden ser preparadas según cualquier método farmacéutico apropiado que comprenda un paso en el que se ponen en contacto el principio activo y el excipiente (que puede estar compuesto por uno o varios componentes adicionales) . Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y homogénea del principio activo con un excipiente líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I,

en la cual

R1 significa H;

R6, R7, R8, R9, R10, independientemente entre sí, significan H, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenilo, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (C1-C6) ó NR3R4, en donde alquilo y fenilo pueden estar sustituidos una o varias veces con R2, y en donde respectivamente dos de los radicales R6, R7, R8, R9, R10 en posición vecina en el anillo de fenilo pueden formar conjuntamente un radical -CH=CH-CH=CH-;

m significa 0, 1, 2 ó 3;

X significa - (CH2) 2-;

R2 significa F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquilo (C1-C6) u O-alquilo (C1-C6) , en donde el alquilo puede estar sustituido una o varias veces con OH, F, Cl, Br ó CN;

R3 y R4 independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C6) , y

en donde está excluido el compuesto ácido 3- (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il) -propanoico; y sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, para su administración como medicamento.

3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según la reivindicación 1.

4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según la reivindicación 1 y al menos un principio activo adicional.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque como principio activo adicional contiene uno o varios antidiabéticos, principios activos hipoglucemiantes, inhibidores de la reductasa de HMGCoA, inhibidores de la reabsorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la reabsorción del ácido gálico, inhibidores de MTP, inhibidores de CETP, adsorbentes polímeros de ácido gálico, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoprotein-lipasa, inhibidores de ATP-citrato-liasa, inhibidores de la escualen-sintetasa, antagonistas de lipoproteína (a) , agonistas del receptor de HM74A, inhibidores de la lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la α-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de calcio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucoquinasa, inhibidores de la glucogénesis, inhibidores de la fructosa-1, 6-bifosfatasa, moduladores del transportador 4 de glucosa, inhibidores de la glutamina fructosa 6fosfato amidotransferasa, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV, inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa-1, inhibidores de la proteína tireosina fosfatasa IB, moduladores del transportador de glucosa 1 o 2 dependiente del sodio, inhibidores de la lipasa sensible a hormonas, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta, inhibidores de la proteína quinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina-A, inhibidores de la I kappaB quinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, BP-antagonistas de CRF, agonistas de urocortina, β3-agonistas, antagonistas del receptor CB1, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos) , agonistas de CCK, inhibidores de reabsorción de serotonina, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos que liberan hormonas de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores 2 o 3 que liberan hormona de

crecimiento, agonistas de leptina, agonistas DA, inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o TR-β-agonistas o anfetaminas.

6. Utilización de los compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la reducción de los niveles de azúcar en sangre.

7. Utilización de los compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

8. Utilización de los compuestos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para incrementar la secreción de insulina.

9. . Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según la

reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.