2''-O,4''-C-metilen biciclonucleósidos.

Un análogo de nucleósido que tiene la siguiente fórmula general (I) 39

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina,

o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP1998/000945.

Solicitante: EXIQON A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: SKELSTEDET 16 2950 VEDBAEK DINAMARCA.

Inventor/es: IMANISHI, TAKESHI, OBIKA, SATOSHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/7042 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen radicales sacáridos y heterociclos.
  • A61K31/7052 A61K 31/00 […] › teniendo el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. nucleósidos, nucleótidos.
  • A61K31/7064 A61K 31/00 […] › conteniendo pirimidinas condensadas o no condensadas.
  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61K31/7125 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos que tienen enlaces internucleosidos modificados, es decir distintos de los enlaces 3'-5' fosfodiester.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07H19/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales heterocíclicos que contienen solamente nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
  • C07H19/06 C07H 19/00 […] › Radicales de pirimidina.
  • C07H19/10 C07H 19/00 […] › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
  • C07H19/16 C07H 19/00 […] › Radicales de purina.
  • C07H19/20 C07H 19/00 […] › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
  • C07H21/00 C07H […] › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.

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2''-O,4''-C-metilen biciclonucleósidos.

Fragmento de la descripción:

2'-O, 4'-C-metilen biciclonucleósidos.

Campo de la invención Esta invención se refiere a un nuevo análogo de nucleósido.

Antecedentes de la invención

En 1978 se describió por primera vez que una molécula complementaria no codificante inhibía la infección por el virus de la gripe. Desde entonces, se han publicado trabajos acerca de moléculas no codificantes que inhibían la expresión de oncogenes e infección por SIDA. En los últimos años, los olinogucleótidos no codificantes se han convertido en uno de los fármacos más prometedores, porque controlan específicamente la expresión de genes indeseables.

El método no codificante se basa en la idea de controlar un flujo unidireccional denominado el dogma central, es decir, DNA - RNA - proteína, mediante el uso de un oligonucleótido no codificante.

Cuando se aplicaba un oligonucleótido existente en la naturaleza a este método como molécula no codificante, sin embargo, se descomponía con varias nucleasas in vivo, o su permeación a través de la membrana celular no era elevada. Para resolver estos problemas, se han sintetizado numerosos derivados de ácidos nucleicos y análogos, y se ha procedido a su estudio. Ejemplos de los productos sintetizados incluyen un fosforotioato que tiene un átomo de azufre sustituyendo a un átomo de oxígeno sobre el átomo de fósforo, y un metil-fosfonato que tiene un grupo metilo sustituyendo. Recientemente, se han sintetizado productos en los que el átomo de fósforo se ha sustituido también por un átomo de carbono, o la estructura del resto azúcar se ha cambiado o la base del ácido nucleico se ha modificado. Sin embargo, ningún derivado o análogo resultante ha resultado totalmente satisfactorio en términos de estabilidad in vivo, facilidad de síntesis y especificidad de secuencia (la propiedad de controlar selectivamente la expresión de un gen particular único) .

Obika et al. ("Properties of Novel Oligonucleotide Analogues Containing an Acyclic Nucleoside and a Carbamate Linkage", Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 6 (12) (1996) págs.1357-1360) , describe heterodímeros que contienen un nucleosido acíclico y una unión carbamato en posición 3' incorporada en oligonucleótidos. Se estudiaron las temperaturas de fusión de dúplex DNA-DNA y DNA-RNA, así como la resistencia a la nucleasa de los oligonucleótidos modificados.

En estas circunstancias, ha existido una demanda para la creación de una molécula no codificante que sea descompuesta mínimamente con una nucleasa in vivo, se una al RNA mensajero con elevada afinidad, tenga elevada especificidad, y pueda controlar así eficientemente la expresión de un gen particular.

Descripción de la invención Los inventores de la presente invención diseñaron un análogo de ácido nucleico con conformación inmovilizada de la porción de azúcar en un ácido nucleico, que sería útil en el método no codificante. Sintetizaron un análogo de nucleósido que sería una estructura unitaria para el mismo.

Breve descripción de los dibujos Fig. 1 es un gráfico que muestra la evolución en el tiempo de la absorción ultravioleta (260 nm) de un oligonucleótido natural descompuesto con una exonucleasa; y Fig. 2 es un gráfico que muestra la evolución en el tiempo de la absorción ultravioleta (260 nm) de un oligonucleótido, incluyendo nucleósidos, de la presente invención (x2) descompuesto con una exonucleasa.

A continuación se describirán detalles de la presente invención.

La estructura de un análogo de nucleósido según la presente invención es un análogo de nucleósido de la siguiente fórmula general (I)

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo o un grupo sililo,

o uno de sus derivados amidita.

El grupo alquilo representa un grupo alquilo de cadena ramificada con 1 a 20 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

El grupo alquenilo representa un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada con 2 a 20 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, geranilo y farnesilo.

El grupo alquinilo representa un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada con 2 a 20 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen etinilo, propinilo y butinilo.

El grupo cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Otro ejemplo es un grupo heterocíclico en el que uno o más grupos metileno arbitrarios en el anillo del grupo cicloalquilo se han sustituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno sustituido con alquilo. Es, por ejemplo, un grupo tetrahidropiranilo.

El grupo arilo se refiere a un sustituyente monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo heterocíclico aromático o un grupo hidrocarbonado aromático. Preferiblemente, representa un sustituyente monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado aromático, e incluye, por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. El átomo de carbono en el anillo del grupo arilo se puede sustituir por uno o más entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo amino, un grupo nitro y un grupo trifluorometilo. El sustituyente, en este caso, es, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi.

El grupo aralquilo se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo arilo, y puede estar sustituido. El grupo aralquilo que puede estar sustituido representa un grupo alquilo unido a un grupo arilo, estando opcionalmente sustituidos uno o más átomos de hidrógeno arbitrarios del grupo arilo y del grupo arilo por los siguientes sustituyentes: ejemplos de los sustituyentes son acilo, amino, arilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro y halógeno.

El grupo amino no tiene que estar sustituido, pero cuando está sustituido incluye, por ejemplo, alquilamino, arilamino y acilamino. ejemplos del grupo alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y fenoxi. Ejemplos del átomo de halógeno son flúor, cloro, bromo y yodo.

Los ejemplos preferidos del grupo aralquilo son tritilo, bencilo, fenetilo, tritil-metilo, difenil-metilo, naftilmetilo, y 4, 4'dimetoxitritilo (DMTr) . Se prefiere particularmente un grupo DMTr.

Como grupo acilo, se pueden ejemplificar acetilo, formilo, propionilo, benzoílo y benciloxicarbonilo. Un ejemplo del grupo sililo es un grupo trialquilsililo, preferiblemente trimetil-sililo, trietil-sililo, triisopropil-sililo, t-butil-dimetil-sililo o tbutil-difenil-sililo y, más preferiblemente, trimetil-sililo.

La base de ácido nucleico de pirimidina o purina en la presente invención se refiere a timina, uracilo, citosina, adenina, guanina o uno de sus derivados.

El análogo de nucleósido de la presente invención se puede sintetizar de la manera descrita a continuación.

(1) Síntesis del análogo de nucleósido El compuesto 1, sintetizado a partir de uridina según la literatura [1) J.A. Secrist et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1554 (1979) ; 2) G.H. Jones et al., J. Org. Chem., 44, 1309 (1979) ], se trató con cloruro de tosilo (TsCl) para toxilar sólo uno de los dos alcoholes primarios, conduciendo al compuesto 2. El compuesto 2 se hidrolizó en condiciones ácidas 5 en un compuesto triol 3. El compuesto 3 se condensó con benzaldehído en presencia de un catalizador ácido para formar un compuesto bencilideno 4. El compuesto 4 se redujo con cianoborohidruro sódico (NaBH3CN) en presencia de tetracloruro de titanio (TiCl4) , para obtener el compuesto 5. Este compuesto se hizo reaccionar con hexametildisilazida sódica (NaHMDS) en tetrahidrofurano (THF) para obtener un compuesto biciclo 6 (Compuesto I: B = uracilo (U) , X = H, Y = bencilo) . Cuando el compuesto 6 se redujo catalíticamente en presencia de un catalizador de paladio carbono, se obtuvo un compuesto diol 7 (Compuesto (I) : B = U, X = Y = H)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un análogo de nucleósido que tiene la siguiente fórmula general (I) 39

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita.

2. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina se selecciona de timina, uracilo, citosina, adenina, guanina o uno de sus derivados.

3. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina es timina o uno de sus derivados.

4. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina es uracilo o uno de sus derivados.

5. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina es 15 citosina o uno de sus derivados.

6. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina es adenina o uno de sus derivados.

7. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, en el que la base de ácido nucleico de pirimidina o purina es guanina o uno de sus derivados.

8. Un análogo de nucleósido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 con la siguiente fórmula general (Ii)

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de 25 sus derivados amidita;

en la que dicha base de ácido nucleico de pirimidina o purina es timina.

9. Un análogo de nucleósido según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 con la siguiente fórmula general (Iii)

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita;

en la que dicha base de ácido nucleico de pirimidina o purina es uracilo.

10. Un análogo de nucleósido según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5 con la siguiente fórmula general (Iiii)

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita;

en la que dicha base de ácido nucleico de pirimidina o purina es citosina.

11. Un análogo de nucleósido según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6 con la siguiente fórmula general 15 (Iiv)

Iiv

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita;

en la que dicha base de ácido nucleico de pirimidina o purina es adenina.

12. Un análogo de nucleósido según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 7 con la siguiente fórmula general (Iv)

en la que B es una base de ácido nucleico de pirimidina o purina, o uno de sus análogos, y X e Y son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, 30 un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un grupo acilo, o un grupo sililo, o uno de sus derivados amidita; en la que dicha base de ácido nucleico de pirimidina o purina es guanina.

13. Un análogo de nucleósido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X e Y

representan cada uno un átomo de hidrógeno. .

14. Un análogo de nucleósido según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es un derivado de amidita de mononucleósido, en el que X es 4, 4-dimetoxitritilo (DMTr) , e Y es un grupo 2cianoetoxi (diisopropilamino) fosfino (grupo amidita) .

15. Un análogo de nucleósido según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el grupo aralquilo se selecciona de tritilo, bencilo, fenetilo, tritilmetilo, difenilmetilo, naftilmetilo y 4, 4'-dimetoxitritilo (DMTr) . 1.

16. Un análogo de nucleósido según la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes:


 

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