UTILIZACIÓN DE DERIVADOS DE TIENOPIRIDINA COMO ACTIVADORES AMPK Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Utilización de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la cual B es CH o N,

R es H, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1- C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, halógeno o junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4, R3 y R4, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, OH, (C1-C4)alcoxi lineal o ramificado, halógeno, CF3, NO2, NH2, NHR'' donde R'' es (C1-C6)acilo lineal o ramificado, NHR'''', N(R'''')2, donde R'''' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, anilino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o benzoilo opcionalmente sustituido, R5 es H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, o halógeno, R6 es H o halógeno, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, X es -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, o -NR''''''-, donde R'''''' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad

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Campo de la invención

La presente invención hace referencia a los derivados de tienopiridina que son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La invención también hace referencia a la preparación y utilización de estas tienopiridinas para el tratamiento de enfermedades como la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad.

Antecedentes e introducción a la invención

La AMPK es muy conocida como sensor y regulador de la homeostasis de energía celular (Hardie, D. G. and Hawley,S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" [Proteína quinasa activada por AMP: la hipótesis de carga de energía nuevamente bajo análisis], Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp, B.E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator', Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). La activación alostérica de esta quinasa debido a los crecientes niveles de AMP ocurre en estados de reducción de energía celular. La fosforilación resultante de serina/treonina de las enzimas diana produce una adaptación del metabolismo celular al estado de baja energía. El efecto neto de los cambios inducidos por la activación AMPK es la inhibición de los procesos que consumen ATP y la activación de las vías generadoras de ATP, y por lo tanto la regeneración de las reservas de ATP. Entre los ejemplos de sustratos de AMPK se incluyen acetil-CoA-carboxilasa (ACC) y HMG-CoA reductasa (Carling D. et al., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis" [Una cascada de proteína quinasa bicíclica común inactiva las enzimas reguladoras de la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol], FEBS Letters, 223, 217 (1987)). La fosforilación y por lo tanto la inhibición de ACC conduce a una disminución en las síntesis de ácidos grasos (que consume ATP) y al mismo tiempo a un aumento en la oxidación de ácidos grasos (que genera ATP). La fosforilación y la resultante inhibición de la HMG-CoA reductasa produce una disminución en la síntesis de colesterol. Otros sustratos de AMPK incluyen lipasa sensible a hormonas. (Garton, A. J. et al., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism" [Fosforilación de lipasa sensible a hormona bovina por la proteína quinasa activada por AMP. Un posible mecanismo antilipolítico], Eur. J. Biochem., 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al.,"AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target" [Quinasa activada por AMP regula recíprocamente la síntesis de triacilglicerol y la oxidación de ácidos grasos en hígado y músculos: evidencia de que sn-glicerol-3-fosfato aciltransferasa es una diana novedosa], Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA descarboxilasa (Saha A. K. et al., "Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofura-noside" [Activación de malonil-CoA decarboxilasa en músculos esqueléticos de ratas mediante contracción y activador 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofura-nosida de la proteína quinasa activada por AMP], J. Biol. Chem.,275, 24279, (2000)), y factor nuclear de hepatocito 4-α (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4α involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMPactivated protein kinase" [El factor nuclear 4α de hepatocito en diabetes tipo 1 de inicio en la adultez del joven es una diana novedosa de la proteína quinasa activada por AMP], Diabetes, 50, 1515, (2001)), algunos de los cuales son potenciales dianas farmacológicas para los components del síndrome metabólico. Otros procesos que se creen están regulados mediante la activación de AMPK, pero para los cuales no se han identificado aún los sustratos AMPK exactos, incluyen la estimulación del transporte de glucosa en los músculos esqueléticos y la regulación expresiva de genes clave en el metabolismo de los ácidos grasos y de la glucosa en el hígado (Hardie D. G. and Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" [Proteína quinasa activada por AMP: la hipótesis de carga de energía nuevamente bajo análisis], Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator" [Proteína quinasa activada por AMP, súper regulador metabólico], Biochem. Soc. Transactions, 31, 162, (2003), Musi N. y Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes" [Enfoque en la proteína quinasa activada por AMP para el tratamiento de la diabetes tipo 2], Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119, (2002)). Por ejemplo, tras la estimulación AMPK se ha encontrado una expresión reducida de glucosa-6-fosfatasa (Lochhead P. A. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase" [5-aminoimidazol-4-carboxamida ribosida imita los efectos de la insulina en la expresión de 2 genes gluconeogénicos claves PEPCK y glucosa-6-fosfatasa], Diabetes, 49, 896, (2000)), una enzima clave para la producción de glucosa hepática y SREBP-1c (Zhou G. Et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" [Rol de la proteína quinasa activada por AMP en el mecanismo de acción de la metformina], The J. of Clin. Invest., 108, 1167, (2001)), un factor clave de transcripción lipogénico.

Más recientemente la inserción de AMPK en la regulación, no sólo del metabolismo celular, sino también del metabolismo energético de todo el cuerpo se ha hecho evidente. Se ha demostrado que la hormona leptina derivada

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del adipocito conduce a una estimulación de AMPK y por lo tanto a un aumento en la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase" [La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP], Nature, 415, 339, (2002)). Se ha demostrado que la adiponectina, otra hormona derivada de los adipocitos, que tiende a mejorar el metabolismo de lípidos y carbohidratos, estimula la AMPK en el hígado y los músculos esqueléticos (Yamauchi T. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase" [La adiponectina estimula la utilización de glucosa y la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP], Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" [Oxidación de grasa a nivel muscular y transporte de glucosa mejorados por el dominio globular ACRP30: inhibición de acetil-CoA carboxilasa y activación de la proteína quinasa activada por AMP], PNAS, 99, 16309,(2002)). La activación de AMPK en estas circunstancias parece ser independiente de los crecientes niveles de AMP celular, y deberse en cambio a la fosforilación de una o más quinasas anteriores que aún no han sido identificadas.

Basados en el conocimiento de las consecuencias de la activación AMPK mencionadas con anterioridad, se esperarían profundos efectos beneficiosos de la activación AMPK in vivo. En el hígado, la expresión reducida de las enzimas gluconeogénicas reduciría la producción de glucosa hepática y mejoraría la homeostasis general de la glucosa, y la inhibición directa y/o expresión reducida de las enzimas claves en el metabolismo de lípidos producirían una reducción en la síntesis de ácidos grasos y colesterol y una mayor oxidación de ácidos grasos. La estimulación AMPK en músculos esqueléticos aumentaría la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos con un consecuente mejoramiento de la homeostasis de la glucosa y, debido a una reducción en la acumulación del triglicérido intramiocito, producirían una acción mejorada de la insulina. Finalmente, el aumento de consumo de energía debería generar un descenso en el peso corporal. Se espera que la combinación... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la cual B es CH o N,

**(Ver fórmula)**

R1 y R2, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C110 C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, halógeno o

junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4,

R3 y R4, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, OH, (C1-C4)alcoxi lineal

o ramificado, halógeno, CF3, NO2, NH2, NHR' donde R' es (C1-C6)acilo lineal o ramificado, NHR'', N(R'')2, donde R'' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, anilino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo 15 opcionalmente sustituido, o benzoilo opcionalmente sustituido, R5 es H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, o halógeno, R6 es H o halógeno, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, X es –CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, o –NR'''-, donde R''' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.

2. Utilización conforme a la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula (I) en donde: B es CH, R y R6 son cada uno H, -Y-Z-es en donde

**(Ver fórmula)**

R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo,

R2 es H, Cl, Br o metilo, 5 o, R1 y R2 forman juntos el grupo –(CH2)4-.

3. Utilización conforme a la reivindicación 1 ó 2 en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona entre: -4-hidroxi-2,3-dimetil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-etil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-bromo-4-hidroxi-3-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-bromo-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-cloro-4-hidroxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -3-sec-butil-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -4-hidroxi-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[4,5] tieno[2,3-b]piridina-2-ona, y -3-ciclopropil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; y

4. Preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas.

5. Preparación farmacéutica conforme a la reivindicación 4, en donde al menos dicho un compuesto, y/o sales

fisiológicamente inofensivas, está presente en una cantidad que oscila entre 1mg y 500mg, preferentemente de 5mg 20 a 100mg, por unidad de dosis.

6. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento.

7. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una de sus

sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, 25 síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.

8. Proceso para la producción de una preparación farmacéutica, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se lleva a una forma de dosis junto con al menos un portador sólido, líquido o semilíquido y/o una sustancia auxiliar.

9. Compuesto de la fórmula (IA):

**(Ver fórmula)**

en donde

**(Ver fórmula)**

en donde R1A y R2A, independientemente uno del otro, representan (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C15 C4)alquilo, o junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4,

B, R, R3, R4, R5, R6 y X son como se definió en la reivindicación 1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros y/o diastereoisómeros, óxidos, solvatos y formas tautoméricas de éstos.

10. Compuesto de la fórmula (IC):

**(Ver fórmula)**

en la cual R6 es (C1-C4) alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, B, -Y-Z-, R, R1 R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la reivindicación 1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros y/o diastereoisómeros, óxidos, solvatos y formas tautoméricas de éstos, sin incluir 4-hidroxi-5-(2-metilfenil)-tieno[2,3-b]piridina-6(7H)-ona.